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LETTERA ALLA RICERCATRICE


Personalmente dico un convinto SI ad una ricerca che continui ad approfondire gli aspetti molecolari, che continui ad addentrarsi in meccanismi sempre più “biochimicamente raffinati”, ma, arallelamente, è necessario non perdere MAI di vista la biologia sistemica, l'insieme delle cose e soprattutto l'eziologia delle malattie.


Lo studio dei meccanismi di microbiologia, non deve e non può avere come scopo ultimo, quello della messa in produzione di una molecola farmacologica (o farmaceutica ? )


Non conosciamo che il 10 % dei sistemi biologici nel loro complesso, ma non esitiamo a fornire alle persone farmaci di cui conosciamo poco o nulla dei loro effetti.


Vede dott.ssa Eleonora C. , sostenere che la ricerca mondiale nel campo delle scienze mediche, da almeno 40 anni, si stia inesorabilmente dirigendo verso le tenebre non significa non avere rispetto del singolo ricercatore, ma semplicemente prendere atto della realtà delle cose.





Quando lei mi sottolinea che in termini di mortalità sono stati fatti enormi progressi, io non posso che ricordarle che tutte le maggiori meta analisi mettono in evidenza che questi "progressi" in termini di diminuzione delle morti e l'incremento dell'indice di sopravvivenza, a 5 anni, hanno inizio soprattutto a partire da metà degli anni '90, in particolar modo per alcune sedi tumorali (colon-retto, mammella, polmone, prostata).


L'indice di sopravvivenza a 5 anni, nel triennio 1975-1977 (per tutti i tumori e per tutte le età) era del 48-49 %, contro il 62- 63 % del triennio 2006-2008 (dati ISTAT).


Peccato che i più importanti studi pubblicati dall'associazione Cochrane ( e non solo) sostengono che la sola adozione degli screening per la diagnosi precoce, consentirebbero la diminuzione media della mortalità del 25% .

Anche se l'aderenza a questi protocolli di indagine non è mai stata del 100% da parte dei "soggetti a rischio" , è comunque verosimile attribuire a queste pratiche una buona percentuale di merito in ordine alla diminuzione della mortalità (se lei, grezzamente, sottrae il 20% a quel 63% dei sopravvissuti a 5 anni, per questo tipo di tumore, si rende conto dei progressi reali della farmacologia).


Lei è troppo intelligente per non capire che se oggi i malati di adenocarcinoma al colon-retto, grazie ad una diagnosi precoce (screening ), hanno. OGGI, un'età media di 63 anni, mentre nel 1980 era di 70 anni (mancanza di diagnosi precoce).

Questi 7 anni di differenza stravolgono significativamente in termini statistici, indici di sopravvivenza a 5 anni, indici di prevalenza e di mortalità.


(Giusto per intenderci: se un soggetto scopre il tumore a 63 anni e muore a 75 anni ha avuto una sopravvivenza di 12 anni, se invece lo scopre a 70 anni e muore sempre a 75, la sopravvivenza risulterà di soli 5 anni. Ma ciò non sarà dipeso dalle terapie ma semplicemente dalla diagnosi! )





Le terapie chimiche che lei giustamente rivaluterebbe in un suo ipotetico nuovo articolo, forniscono il loro contributo alla "guarigione" per circa 2-5 % ( in relazione alla istotipo e alla stadiazione tumorale).


Lei mi insegna che i casi di guarigione ottenuti, con la sola chemio, per il tumore al colon, hanno un ordine di grandezza che non supera il 2%.


Il punto determinante è, come ben sappiamo, la Diagnosi Precoce e la possibilità conseguente, di poter eradicare chirurgicamente la massa tumorale.


Nessuno dis conosce che vi è stato un lieve progresso in termini di efficacia dell'arsenale farmacologico-farmaceutico , ma i risultati in termini di contributo alla guarigione sono davvero irrisori, e risultano ancor più discutibili se pensiamo alla mole imponente di investimenti fatti in questi ultimi 40 anni.




I farmaci citotossici, così come i citostatici, hanno una risposta in termini di sopravvivenza che è sostanzialmente la medesima degli anni '80. I farmaci inibitori dell'aromatasi (terapie maggiormente somministrate in termini di dose/popolazione) sono gli stessi di 20 anni fà.

La vera novità che si introduce in ambito farmacologico è rappresentata dai farmaci della “target teory”, una vera follia della scienza, una deriva paranoica che inevitabilmente verrà messa in sede epidemiologica.


Come si può pensare che in un sistema biologico, costituito da:

almeno 600 chinasi che partecipano alla vita cellulare, da 550 recettori (con possibilità di interazione fra loro), migliaia di molecole di specie reattive dell'ossigeno che hanno dimostrato avere anch'esse un peso determinante quantomeno in ordine alla trasduzione del segnale, all'attivazione di fattori di trascrizione sulla base di decine di migliaia di meccanismi biologici differenti, ai quali dobbiamo aggiungere migliaia di molecole di RNA no-coding, a partire dai Mi-RNA (ad oggi una sostanziale scatola nera ancora tutta da scoprire), ma sappiamo che almeno una parte di essi svolgono un ruolo nella trasduzione del segnale e nell'accesso ai siti di promozione,


possa essere fermato da un “cuneo inibitorio” chimico-farmaceutico ?





Non si può parlare solo di 138-140 geni Mut-driver (sono i geni più importanti nella guida el tumore) come obiettivo prioritario, se non si contestualizza il sistema nel suo complesso.


“Rincorrere” le 12 o 13 cascate chinasiche principali non solo è cosa farmacologicamente impossibile ma soprattutto non potrà mai produrre quell'effetto inibitorio (definitivo) tanto ambito dai ricercatori.


I geni dei driver (noti), funzionano attraverso una dozzina di percorsi di segnalazione che regolano tre processi cellulari principali: differenzazione, sopravvivenza delle cellule e manutenzione genoma, ma tutto avviene all’interno di un contesto di network fra le centinaia di differenti percorsi che ogni singola è in grado di fare, realizzando nel loro complesso il "sistema cellulare" .


Un modello che vede una segnalazione influenzare l'altra, in uno scambio incessante di informazioni.


Il tumore è un terribile adattamento fenotipico che prende corpo sulla base di graduali modifiche, prima epigenetiche, in una seconda fase Strutturali (genetiche).


Ecco perché ritengo sia una terribile follia continuare a potenziare la lente di ingrandimento del microscopio elettronico, per dettagliare sempre più la biochimica, perdendo di vista il contesto generale e i fattori "ambientali" che hanno generato e favorito il cancro.


Ed infatti gli adattamenti spaziali della cromatina ( Eucromatina ed Eterocromatina) attraverso meccanismi di acetilazione , deacetilazione e metilazione di DNA (e delle proteine istoniche) precedono quasi sempre le mutazioni somatiche (mutazione genetica)


E' questa la vera chiave di volta, che potrebbe spiegare sempre più dettagliatamente i sottili e complessi meccanismi eziologici dei tumori, ma ciò deve essere fatto con un occhio rivolto all'ambiente che lo circonda, e a tutti quei meccanismi epigenetici che lo favoriscono, lo promuovono e lo sviluppano ( nutrizione, xenobiotici chimici - alimentari e farmaceutici- chimica ambientale).



Ritengo sia una drammatica depravazione della scienza continuare ad illudersi che si potrà fermare il tumore, attraverso un semplice meccanismo inibitorio, semplicemente perchè esso non affronterà MAI le cause che lo hanno generato.


Ad oggi, la ricerca preferisce andare a valle, preferisce collocare un "tappo" chimico o biologico (anticorpo monoclonale), nella speranza che la programmazione tumorale (fenotipo glicolitico, meccanismi stromali, mutazioni somatiche) miracolosamente cambi, decidendo di mantenersi stabile permanentemente.


La gara non dovrebbe essere basata sulla ricerca del "tappo" migliore , quello più ermetico, quello che terrà maggiormente l'urto delle cascate enzimatiche sovrastanti, ma quella di cercare di comprendere che se non si cercano di mutare le cause che hanno generato la malattia, questa troverà sempre la strada per proseguire nella sua "nuova" programmazione metabolica, e lo farà con grande velocità.


Non ci sarà meccanismo inibitorio che potrà tenere. Troverà rapidamente (in pochi mesi) un'altra “via di fuga” che le consentirà di proseguire con la sua programmazione, un nuovo percorso che gli consentirà di centrare nuovamente l’obbiettivo: DISSIPARE CON SEMPRE MAGGIORE EFFICACIA L’ENERGIA.



Si pone anche un'altra questione; solo 31 ( sui 64 ), dei geni Pro-oncogeni conosciuti hanno attività enzimatiche che possono essere targetizzate in questo modo.


E poi ancora: nel tumore, vi sono geni del Mut-driver che codificano i soppressori del tumore, che risultano “inspiegabilmente” mutati (necessità ambientale per eccesso energetico glucidico ? )


Sappiamo bene che i farmaci generalmente interferiscono con la funzione proteica, ma non possono in generale sostituire la funzione di geni difettosi come quelli derivanti da mutazioni nei geni Soppressori del tumore (non si possono CORREGGERE i geni danneggiati)


Purtroppo, le mutazioni gene-inattivanti del tumore (geni soppressori), dominano sulle mutazioni che avvengono nel cancro.


Infatti pochi tumori individuali contengono più di una mutazione oncogena. Ogni inattivazione del gene soppressore del tumore, dovrebbe portare all'attivazione di qualche segnale di crescita promozionale a valle del percorso.


Un esempio è fornito dalle mutazioni PTEN: l'inattivazione del gene PTEN determina l'attivazione della AKT chinasi. Analogamente, l'inattivazione del gene CDKN2A, soppressore tumorale, determina l'attivazione di chinasi, come la ciclina-dipendente chinasi 4(CDK), che promuove la crescita cellulare.


Una delle lezioni di biologia molecolare negli ultimi due decenni è che le funzioni del percorso sono diverse, a seconda dell'organismo, del tipo cellulare e delle precise alterazioni genetiche in quella cellula.


L'organismo è diverso, il tipo di cellule è di solito diverso e le precisi costituzioni genetiche sono sempre diverse (i tumori solidi tipici contengono da 30 a 70 mutazioni che alterano le sequenze di aminoacidi delle proteine ​​codificate dai geni colpiti).




Per realizzare questi tipi di terapie, devono essere soddisfatte diverse condizioni.


In primo luogo, la proteina mutante deve essere espressa in superficie, ma le cellule tumorali generalmente esprimono circa la metà delle proteine ​​codificate dal genoma umano.


In secondo luogo, poiché la maggior parte delle proteine ​​interessate dalle mutazioni sono intracellulari, queste mutazioni non saranno visibili al sistema immunitario, e solo raramente il residuo mutante viene presentato nel contesto di una proteina dell'antigene (HLA).


Molti tumori possono perdere l'immunogenicità attraverso una varietà di alterazioni genetiche, impedendo così la presentazione di epitopi in superficie.


Inoltre, sappiamo che questo processo richiede decenni a svilupparsi e che la fase incurabile, la metastasi, si verifica solo pochi anni prima della morte.

In altre parole, la grande maggioranza morirà solo perché i loro tumori non sono stati rilevati nel primo 90% della vita del tumore, quando sarebbe bastato il bisturi del chirurgo per rimuoverlo.


I geni stessi, le proteine ​​codificate da questi geni, i MiRNA e i prodotti finali dei loro percorsi sono in linea di principio rilevabili attraverso un esame genetico o attraverso l'analisi di fluidi corporei , come l'urina per i tumori genitourinari, l'espettorato per i tumori del polmone e le feci per i Tumori gastrointestinali, oltre ad una serie di esami di imaging utili alla diagnosi.


Ogni singolo tumore, anche dello stesso sottotipo istopatologico, è differente uno dall’altro a causa delle sue diverse alterazioni genetiche, ma le vie colpite principali, sono simili, ma è altresì vero che l'eterogeneità genetica e somatica tra le cellule di un tumore individuale o dello stesso istotipo di due soggetti diversi, esiste sempre e può influenzare la risposta alle terapie.





In conclusione e a scanso di equivoci, la mia modesta e irrilevante opinione è che le informazioni sul genoma del cancro devono necessariamente proseguire, ma dovrebbero essere sfruttate soprattutto per migliorare i metodi per effettuare la diagnosi precoce del cancro.


Questo è il punto nodale su cui la ricerca di dovrebbe concentrare, in altre parole cerchiamo di sfruttare le ricerca non solo per produrre farmaci che non potranno fare altro che tamponare, per l’ennesima volta, la malattia o migliorare l’indice di sopravvivenza di qualche settimana (o nella migliore delle ipotesi di pochi mesi), ma piuttosto cerchiamo di ottenere markers e strumenti di rilevamento che possano fare DIAGNOSI PRECOCE.


Questo ci consentirà di effettuare eradicazione chirurgica efficacemente, in anticipo, l’unica possibile soluzione soprattutto in un’ottica di vera guarigione.

I dati ci dicono esattamente questo: se si interviene subito e si associa un reale cambiamento nello stile di vita, ovvero si annullano le cause che hanno generato progressivamente la malattia tumorale (nel corso dei decenni), questa non potrà più manifestarsi.



Le ragioni per le quali la società investe molto di più nella ricerca delle cure per i tumori avanzati che sulla prevenzione o la diagnosi precoce, sono complesse, ma per lo più identificabili in consistenti interessi economico-finanziari da parte dell'industria rispetto a nuovi test.



Una sola domanda : mi interesserebbe conoscere quale sarebbe lo studio che riporta dati di guarigioni definitive attraverso terapie inibitorie delle chinasi o anticorpali (monoclonali), perchè davvero non ne ho mai trovato traccia in letteratura. Grazie

Un cordiale saluto e un sincero augurio di buon lavoro

Nascimben Andrea

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