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LONGEVITA' E RESTRIZIONE CALORICA

Nascimben Andrea



Effetti fisiologici della restrizione calorica (CR) sull'uomo


La riduzione dell’ingresso calorico evoca numerosi cambiamenti ormonali: in generale si osserva un calo dei livelli insulinici, di IGF1 e nell’attività della tiroide (tiroxina) e dell’asse delle gonadotropine (ormoni sessuali) , mentre quella dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene risulta stimolata (cortisolo, adrenalina) .


Tali effetti si manifestano in relazione alle dimensioni della ristrettezza calorica. Una eccessiva diminuzione (maggiore del 20%-25% di quanto stimato mediamente sulla base di sesso, peso ed età) esaspera gli effetti sopracitati, generando elevati livelli di stress cellulare (alti livelli di ROS, di cortisolo, di adrenalina, di apoptosi cellulare)


La CR altera vari parametri fisiologici in risposta al deficit energetico, si osserva: una diminuzione significativa della massa adiposa, della temperatura corporea e pressione sistolica e diastolica (Roth, Lane et al. 2005).


La CR altera l’espressione genica e favorisce l’espressione di geni coinvolti nella riparazione cellulare (danni ossidativi), nella resistenza allo stress (adattamento fenotipico rispetto alla mancanza di calorie) e di risparmio nel metabolismo del glucosio, migliorando la sensibilità insulinica (minore infiammazione e maggiore numero di recettori insulinici).




Se la ristrettezza calorica risulta contenuta al di sotto del 20% i numerosi geni implicati nei meccanismi di stress ossidativo e nell’infiammazione risultano down-regolati (Ingram, Anson et al., 2004). Pertanto il declino delle funzioni cellulari associato all’invecchiamento è attenuato dalla moderata CR (Dirks e Leeuwenburg, 2006).


Gli abitanti dell’isola di Okinawa mostrano in effetti il fenotipo caratteristico della moderata restrizione calorica.

Così come la restrizione calorica moderata (inferiore del 20%) genera effetti sul contenimento delle specie reattive dell'ossigeno, l'eccessiva restrizione genera effetti simili a quelli prodotti da eccessivo introito calorico, con incremento dello stress cellulare di origine metabolica.


Questo lo si può definire all'interno dell'ipotesi Ormetica, ovvero una moderata restrizione calorica induce un leggero stress che provoca una risposta di sopravvivenza nell’organismo, mediante cambiamenti di riduzione complessiva dei processi metabolici e di ottimizzazione dei meccanismi antiossidanti e riparativi.

Questo perchè l’alternativa riparatrice dei tessuti (membrane, organelli intracellulari, DNA) sarebbe l’Apoptosi, che però richiederebbe al contrario, una grande quantità di energia per essere effettuata.


Un’ esempio di ottimizzazione delle funzioni organiche, è rappresentata dall’attività dei geni FOXO (identificati in uno studio di Fontana, realizzato sui topolini da laboratorio) geni in grado di innescare l’autofagia, ovvero l’utilizzo di tutte quelle proteine presenti nei lisosomi e gli amminoacidi del citosol per le proprie attività cellulari.


Inoltre, gli animali in restrizione calorica mostrano livelli di glucosio nella fascia medio-bassa del Range fisiologico 60-100 della glicemia e livelli di insulinemia molto più bassa.

Si riscontra anche una maggiore presenza delle proteine del ciaperone (HSP) in grado di riutilizzare con efficacia le proteine mal ripiegate o degradate.




Al contrario, sia nell’animale da laboratorio che nell’uomo, un’elevata massa grassa è causa di numerose malattie (comorbilità) e mortalità, attribuibili a diversi fattori patologici, tra cui l’insulino-resistenza (Barzilai e Gabriely, 2001).

Le cellule adipose secernono fattori umorali (peptidi, leptina, TNF-α) che sembrano promuovere l’invecchiamento con incremento dei ROS e sviluppo delle patologie ad esso legate, tanto più si innalkza l’indice di massa Corporea (IMC). La riduzione di massa grassa induce una riduzione dell’insulino-resistenza periferica ed epatica verosimilmente dovuta ad una diminuzione della condizione infiammatoria sistemica.




Effetti benefici attribuibili all'intero genoma

I recenti studi hanno evidenziato che la longevità è un meccanismo non attribuibile a specifici geni bensì ad un sistema estremamente complesso che coinvolge migliaia di geni (ed in qualche modo tutto il genoma nel suo insieme, nella longevità cosi come nella malattia) nella loro espressione fenotipica


Sicuramente tra un gene e l'altro vi sono dei contributi alla longevità/malattia diversi percentualmente, ma è certo che tutto il corredo genetico dà il proprio apporto.


Tra i geni identificati da numerose ricerche quali maggiormente implicati nella longevità vi sono senz'altro i geni che hanno a che vedere con l'insulina e la resistenza allo stress cellulare (antiossidanti).

Lo stress cellulare si concretizza all’interno del reticolo sarcoplasmatico con la sintesi di 3 diverse proteine che innescano i meccanismi mediati da JAK-STAT con attivazione del fattore di trascrizione Nf-Kb e relativa trascrizione di informazioni per le citochine proinfiammatorie.





Alcuni studi riguardanti la restrizione calorica condotti anche nell’uomo.

Tra gli studi a breve termine, un esperimento che ha suggerito effetti benefici sulla salute è stato condotto nella Biosfera 2, uno spazio ecologico chiuso nel deserto dell’Arizona. Nel 1991, 8 individui (4 donne e 4 uomini) sono entrati in tale spazio per 2 anni.


A causa di inaspettati problemi con la crescita del raccolto, l’intake calorico di questi individui risultò ridotto del 28-30% circa. Misurazioni fisiologiche e biochimiche furono condotte durante il periodo di permanenza e 18 mesi dopo l’uscita e il ritorno ad una dieta normale, osservando alterazioni biochimiche e fisiologiche simili a quelle osservate negli studi sperimentali sui roditori e nei primati (Dirks e Leeuwenburg, 2006).


Numerosi nuovi studi a breve termine, sponsorizzati dal National Institute on Aging, sono stati recentemente iniziati in diverse università americane. Questi studi, noti come CALERIE, intendono saggiare, mediante diversi modelli di restrizione calorica, gli effetti sulla salute e relativi biomarkers di longevità.


I risultati preliminari di uno studio CALERIE, condotto per 6 mesi su 48 individui soprappeso, non obesi, in restrizione calorica con o senza esercizio fisico suggeriscono che 3 biomarkers di longevità, risultano nettamente migliorati (insulina, peso corporeo e temperatura tutti e tre i valori risultano più bassi; avendo meno calorie disponibili, il disaccoppiamento mitocondriale sarà ridotto e la termogenesi minore).



Studi a lungo termine sull'uomo.

Ad esempio, alcuni Autori hanno verificato che una restrizione calorica della durata di 3-15 anni (media 6 anni con intake pari a 1112-1958 Kcal/d) effettuati su uomo, si mostrava altamente efficace nella riduzione del rischio di malattia aterosclerotica, modificando in modo sostanziale, parametri biochimici, ormonali e metabolici, con una riduzione dei livelli plasmatici di glucosio e insulina e una diminuzione della pressione arteriosa, oltre ad un migliore profilo lipidico e una riduzione di tutti i markers infiammatori (Fontana, Meyer et al., 2004).





Un paio di domande determinanti:


Questi cambiamenti potrebbero portare ad un aumento dell’aspettativa di vita se continuati per periodi più lunghi?

Uno studio svoltosi all’università di baltimora (Baltimore Longitudinal Study of Aging) è stato condotto per 25 anni su individui sani che mostravano tre biomarkers del fenotipo in CR: bassi livelli di insulina, bassi livelli di IGf1, bassa temperatura corporea, basse markers dell’infiammazione e un più lento declino dell’ormone diidroepiandrosterone solfato (DHEA-S). Questo studio ha rivelato una sopravvivenza più elevata degli individui coinvolti (Roth et al., 2002). Risultati simili sono stati osservati anche in altri studi (nell’Honolulu Heart Program cohort).

Solo un lungo studio epidemiologico prospettico (foll up a 36 anni) ha indagato la relazione tra intake calorico e longevità nell’uomo. Lo studio riporta una tendenza ad una minor mortalità per tutte le cause in Giapponesi-Americani sani non-fumatori in moderata CR (Willcox et al., 2004).


Tuttavia, per confermare questi risultati preliminari e per determinare se la CR possa attenuare l’invecchiamento e prolungare le aspettative di vita nell’uomo sono necessari ulteriori studi di maggior durata, poichè sui topolini da laboratorio una restrizione elevata dell’ingresso calorico (un solo pasto invece di più pasti ) comporta grandi risultati ma negli umani vi sono profonde differenze metaboliche rispetto ai roditori e soprattutto difficilmente la RC viene rispettata su tempi lunghi poichè molte le tentazioni culinarie presenti sul mercato.

A differenza dei topolini chiusi nella gabbia con un solo pasto disponibile, noi abbiamo stimolazioni gustative continue e mangiamo anche per il semplice gusto di farlo, senza limitarci al puro appagamento della fame.


Dobbiamo limitare l’ingresso calorico?

la maggior parte delle evidenze sia cliniche che epidemiologiche ci suggeriscono, Assolutamente SI, ma attenzione!

il beneficio per l’uomo sarebbe più contenuto rispetto ai roditori, e soprattutto è importante calcolarlo su base individuale (Phelan and Rose, 2005).


Bisogna considerare che i roditori hanno un’attività metabolica molto più rapida ed una conseguente produzione di radicali liberi molto più massiva rispetto all’uomo (la causa di morte principale dei roditori sani è quella legata all’ossidazione cellulare) e la diminuzione dell uptake calorico, riduce notevolmente lo stress ossidativo.


La maggior parte della letteratura è concorde nel sostenere che la Restrizione calorica effettuata sui roditori mediamente intorno a -40% rispetto alla normale dieta, è da considerarsi eccessivamente restrittiva per l’uomo.


La diete per la specie umana effettuata fino ad esso e sempre per periodi limitati ad alcuni mesi, si sono mantenute ad una restrizione calorica del 15-20%. Le popolazioni di alcune aree del mondo, definite zone bleu (sardegna, Okinawa, alcune zone della California e della Grecia) hanno in comune ; contenuto ingresso calorico, moderata attività fisica, ma compiuta costantemente per tutta la vita, ed efficienti sistemi antiossidanti.



Gli Autori citati sottolineano che individui in CR eccessiva e prolungata nel tempo, possono andare incontro a ipotensione (le cui cause non sono completamente chiare), perdita della libido, irregolarità mestruali (a causa dell’eccessiva perdita di grasso corporeo e del declino concomitante degli ormoni steroidei), infertilità femminile, osteoporosi (da bassi livelli di estrogeni), eccessiva sensibilità al freddo, debolezza, cicatrizzazione rallentata (a causa della ridotta biosintesi di collagene e minor proliferazione cellulare), e condizioni psicologiche come depressione, ansia e irritabilità.


Dunque, uno stile di vita improntato alla restrizione calorica deve essere effettuato solo in leggera restrizione soprattutto se pensato ad un ottica stabile nel tempo.






BIBLIOGRAFIA

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