Inizialmente, il cancro del colon era associato ad alcune specie patogene come Streptococcus gallolyticus , Helicobacter pylori o Escherichia coli , tuttavia, una serie di studi negli ultimi dieci anni sostengono che vi siano più specie batteriche che possono contribuire al Cancro al colon
Alcuni dati di letteratura, dimostrano una maggiore ricchezza microbica patogena nei pazienti con adenomi rettali (tumore benigno) rispetto agli individui di controllo, infatti compaiono abbondantemente generi Pseudomonas , Helicobacter e Acinetobacter , suggerendo che possono disturbare l'ambiente intestinale, ad esempio, causando cambiamenti di pH (alcalino).
Anche le specie Fusobacterium ,Enterococcaceae , Campylobacter , Erysipelotrichaceae , Collinsella , Peptostreptococcus e Anaerotruncus sono stati osservati più NUMEROSI nei campioni fecali di pazienti con Cancro al colon, rispetto a soggetti sani di controllo, e ad una DIMINUZIONE dei membri del cluster IV e XIV Clostridium, come Faecalibacterium prausnitzii e Roseburia , entrambi grandi produttori di butirrato.
Anche le specie Porphyromonas , Fusobacterium , Peptostreptococcus e Mogibacterium sono apparsi aumentate nella mucosa intestinale, mentre Faecalibacterium, Blautia e Bifidobacterium risultano diminuiti.
Pertanto, il microbiota associato ai pazienti malati si dimostra più ricco di specie patogene ( o potenzialmente patogene) chiaramente pro-infiammato, come Fusobacterium , Campylobacter ed Enterococcaceae ( 1 ),e Erysipelotrichaceae ( 2 ), al contrario, le specie che preservano l'omeostasi intestinale microbica sono diminuiti, come nel caso dei batteri produttori di butirrato ( 3 , 4).
Un arricchimento di microrganismi proinfiammatori e proliferativi sono stati riscontrati in grande concentrazione nell'area del tumore ( 5 ).
Tjalsma et al. ( 6) ha proposto un modello dinamico che spiega come il microbiota è coinvolto nell'insorgenza e nella progressione del CRC, che ha chiamato il "guidatore-passeggero batterico". Secondo questo modello, alcune popolazioni di batteri (driver) con caratteristiche pro-cancerogene sono in grado di avviare lo sviluppo della malattia, tramite danneggiamento del DNA dell'epitelio intestinale.
I batteri passeggeri sono sempre membri autoctoni della comunità microbica intestinale, e mostrano un vantaggio competitivo nel microambiente tumorale, probabilmente perché trovano un ambiente favorevole creato dallo stesso tumore oppure possono loro stessi favorire lo sviluppo della malattia creando un clima a loro favorevole.
Per esempio, i nutrienti (proteine animali e zuccheri) e le specie reattive dell'ossigeno, possono essere utilizzati selettivamente da alcuni batteri driver. Tuttavia, a differenza dei conducenti, che sono sempre pro-cancerogeni, i batteri passeggeri possono essere pro-cancerogeni o protettivi, a seconda del microrganismo (7).
Negli ultimi anni, è stato osservato che i microrganismi intestinali possono promuovere l'insorgenza e la progressione del CRC attraverso diversi processi, come la biosintesi di metaboliti che interferiscono con la regolazione del ciclo cellulare e con l'attivazione di ammine eterocicliche, genotossiche, incrementando fenomeni proinfiammatori, eventi che portano ad incremento della permeabilità della mucosa, con conseguente traslocazione batterica e attivazione di componenti sia del sistema immunitario innato che di quello adattativo, con conseguente infiammazione ( 10).
L'attivazione del sistema immunitario innato da parte di batteri commensali si traduce in un aumento del rilascio di citochine pro-infiammatorie da parte di macrofagi, cellule dendritiche e cellule "natural killer" (come IL-12, IL-23, TNF-α e INFγ) con successiva attivazione di cellule del sistema immunitario adattativo, inclusi linfociti, sia cellule T che B, e ulteriori mediatori dell'infiammazione.
L'infiammazione cronica è associata ad un alto rischio di sviluppare il cancro e lo fa inducendo mutazioni (attraverso ROS e metaboliti batterici) inibendo l'apoptosi (fattori di crescita e citochine) o stimolando l'angiogenesi e la proliferazione cellulare (metaboliti batterici) ( 8 , 9).
Una delle principali conseguenze di questa risposta infiammatoria all’attività dei batteri patogeni, è l'attivazione di fattori di trascrizione di specifiche vie di segnalazione chiave cellulari, come NF-kB e STAT3, all'interno delle cellule epiteliali ( 11 ), e la generazione di radicali liberi (ROS) e dell’azoto (RAS), che portano a stress ossidativo, e conseguente danni al DNA.
Danni al filamento di DNA che portano a sviluppare un'attività proliferativa aberrante con lo sviluppo di adenomi colorettali e successivamente cancro.
Un' altro dato importante da sottolineare è che la poliposi del colon (iperplasia e displasia) è frequentemente associata ad alte densità di microrganismi patogeni accumulati all'interno dei polipi, che innescano la risposta infiammatoria locale.
I Bacteroides fragilis possono colonizzare la mucosa umana in modo asintomatico, ma in alcuni casi rilasciano B. fragilistossina (BFT) che può causare diarrea infiammatoria.
La tossina BFT è una metalloproteasi (zinco-dipendente) che una volta legatesi alla cellule epiteliale del colon , comporta la sotto-espressione della proteina, E-caderina ( 12 - 13, ), una molecola fondamentale per l’adesione cellula-cellula nel tessuto epiteliale, risultando coneguentemente, un importante soppressore del cancro. ( 14 ).
La perdita di questa proteina aumenta il rischio di sviluppo del tumore ( 15 ).
Anche BFT attiva il fattore di trascrizione NF-κB con conseguente rilascio di citochine che contribuiscono all'infiammazione della mucosa ( 16).
Alcuni ceppi di E. coli sono in grado di produrre la tossina colibactina direttamente nel colon, una sostanza in grado di provocare rotture del doppio filamento nel DNA delle cellule del colon.
I sistemi di riparazione cellulare non riuscendo a ripristinare queste continue lesioni del DNA, portano ad un accumulo di anomalie cromosomiche e, quindi, mutazioni che portano alla graduale tumorigenesi ( 17 ).
Poiché è stato dimostrato che la dieta influenza principalmente la composizione e l'attività dei batteri intestinali ( 18 ), la connessione tra dieta e CRC può essere in parte spiegata, dalle attività del microbiota intestinale.
Sono stati descritti (Nugent et al.) l'esistenza di circa 23 tipologie di metaboliti negli adenomi, alcuni dei quali di natura infiammatoria, in particolare gli acidi biliari secondari che sono stati rilevati ad alti livelli nei campioni fecali di pazienti con CRC ( 19 ), e contemporaneamente una diminuzione dei metaboliti antiossidanti, come la 5-ossoprolina e l'acido dichetogulonico.
E' bene ricordare che il microbiota intestinale svolge un ruolo importante nel metabolismo degli acidi biliari, principalmente nel processo di 7α-idrossilazione, dove l'acido colico viene convertito in acido desossicolico mentre l'acido chenodesossicolico si trasforma in acido litocolico.
È stato dimostrato che l'acido desossicolico (acidi biliari secondari) contribuisce all'aumento delle specie reattive dell'ossigeno, all'interno delle cellule epiteliali dell'intestino, danneggiando il DNA, e generando instabilità genomica che favorisce la crescita del tumore ( 20).
Gli acidi biliari secondari possono anche influenzare il Cancro al colon diminuendo l’espressione dei geni pro apaptotici (quelli che realizzano la chiusura di “emergenza “ della cellula) (21 ).
Altri metaboliti che possono anche essere coinvolti nello sviluppo del CRC sono prodotti derivati dalla fermentazione proteica, come i nitrati, ammonio, ammine, aminoacidi a catena ramificata e composti solforati .
Tali "rifiuti" (metaboliti) derivanti dalla digestione delle proteine in grado di stimolare la crescita di batteri come Desulfovibrio e Desulfomonas spp. ( 22) che conseguentemne portano questi soggetti ad avere una maggiore concentrazione di acido solfidrico ( H 2 S ) rispetto ai soggetti sani ( 117), e una ridotta capacità di disintossicarsi, promuovendo così effetti genotossici.
Un altro sottogruppo batterico, che comprende diverse specie del genere Bacteroides e alcuni Firmicutes , è responsabile della fermentazione di amminoacidi aromatici che portano a prodotti potenzialmente bioattivi, come i fenoli, indoli, p-cresolo e alcuni prodotti azotati, oltre ai composti N-nitrosi (NOC), come le nitro-sammine, tutte sostanze che hanno un ruolo potenziale nel provocare il cancro, alchilando il DNA (modificando strutturalmente il DNA ) e portando alla sintesi di proteine protoncogene.
Anche il consumo di NOC attraverso cibi che lo contengono, come carni lavorate e insaccati è positivamente correlato al CRC (23).
Fermentazione di carboidrati complessi da colon batteri rilascia SCFA, quali butirrato, che sono non solo fonte di energia per colonnociti, ma un vero e proprio fattore protettivo contro il cancro al colon perché in grado di aumentare la motilità intestinale e inibire la sintesi di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule epiteliali; inoltre favorisce l’espressione dei geni che presiedono all’apaptosi ( 24 , 25,26).
Diversi studi hanno dimostrato che la presenza di fibre nella dieta influenza la produzione di SCFA. Pertanto, una dieta ricca di fibre si traduce in un aumento significativo degli SCFA, con tutte le ricadute positive sulla salute.
Una nota pratica conclusiva :
in caso di elevata fermentazione dei carboidrati, causata da grande consumo di questo macro nutriente, ciò che andrebbe, conseguentemente, limitato è il consumo di questo
ed incrementato significativamente quello di carboidrati non digeribili (fibre), elemento indispensabile per effettuare una FERMENTAZIONE VIRTUSA e non "VUOTA" come quella generata dal consumo di carboidrati digeribili ( semplici e complessi che siano)
Il CONTENIMENTO delle PROTEINE ANIMALI è un altro ineludibile passaggio se il soggetto dimostra di avere irregolarità dell'alvo, e in particolare se riferisce ridotta peristalsi intestinale.
Buona Salute a tutti
Bibliografia
1. Wang X, Huycke MM. La produzione di superossido extracellulare da parte di Enterococcus faecalis promuove l'instabilità cromosomica nelle cellule di mammifero . Gastroenterology (2007) 132 : 551–61.10.1053 / j.gastro.2006.11.040 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
2. Turnbaugh PJ, Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, Knight R, Gordon JI. L'effetto della dieta sul microbioma intestinale umano: un'analisi metagenomica in topi gnotobiotici umanizzati . Sci Transl Med (2009) 1 : 6ra14.10.1126 / scitranslmed.3000322 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Fukuda M, Komiyama Y, Mitsuyama K, Andoh A, Aoyama T, Matsumoto Y, et al. Il trattamento prebiotico ha ridotto le lesioni preneoplastiche attraverso la sottoregolazione del pedaggio come il recettore 4 in un modello cancerogeno indotto dalla chemioterapia . J Clin Biochem Nutr (2011) 49 : 57-61.10.3164 / jcbn.10-114 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
4. Fanning S, Hall LJ, Cronin M, Zomer A, MacSharry J, Goulding D, et al. L'esopolisaccaride di superficie bifidobatterico facilita l'interazione commensale-ospite attraverso la modulazione immunitaria e la protezione dai patogeni . Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109 : 2108–13.10.1073 / pnas.1115621109 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. I geni Burns MB, Lynch J, Starr TK, Knights D, Blekhman R. Virulence sono una firma del microbioma nel microambiente del tumore del colon-retto . Genome Med (2015) 7 : 55.10.1186 / s13073-015-0177-8 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Allali I, Delgado S, Marron PI, Astudillo A, Yeh JJ, Ghazal H, et al. Differenze funzionali e compositive del microbioma intestinale tra tessuti adiacenti tumorali e non tumorali da coorti degli Stati Uniti e della Spagna . Gut Microbes (2015) 6 : 161–72.10.1080 / 19490976.2015.1039223 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
7. Tjalsma H, Boleij A, Marchesi JR, Dutilh BE. Un modello guidatore-passeggero batterico per il cancro del colon-retto: oltre i soliti sospetti . Nat Rev Microbiol (2012) 10 : 575–82.10.1038 / nrmicro2819 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Medzhitov R. Origine e ruoli fisiologici dell'infiammazione . Nature (2008) 454 : 428–35.10.1038 / nature07201 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Grivennikov SI, Karin M. Relazioni pericolose: collaborazione STAT3 e NF-kappaB e crosstalk nel cancro . Cytokine Growth Factor Rev (2010) 21 : 11–9.10.1016 / j.cytogfr.2009.11.005 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
10. Ivanov K, Kolev N, Tonev A, Nikolova G, Krasnaliev I, Softova E, et al. Analisi comparativa del significato prognostico dei marcatori molecolari di apoptosi con stadio clinico e differenziazione tumorale in pazienti con cancro del colon-retto: esperienza di un unico istituto . Hepatogastroenterology (2009) 56 : 94–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Greten FR, Eckmann L, Greten TF, Park JM, Li ZW, Egan LJ, et al. IKKbeta collega l'infiammazione e la tumorigenesi in un modello murino di cancro associato alla colite . Cell (2004) 118 : 285–96.10.1016 / j.cell.2004.07.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
12. Zhu Q, Gao R, Wu W, Qin H. Il ruolo del microbiota intestinale nella patogenesi del cancro del colon-retto . Tumor Biol (2013) 34 : 1285–300.10.1007 / s13277-013-0684-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Rhee KJ, Wu S, Wu X, Huso DL, Karim B, Franco AA, et al. Induzione di colite persistente da parte di un Bacteroides fragilis commensale umano, enterotossigeno , in topi C57BL / 6 wild-type . Infect Immun (2009) 77 : 1708–18.10.1128 / IAI.00814-08 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
14. Sears CL, Garrett WS. Microbi, microbiota e cancro al colon . Cell Host Microbe (2014) 15 : 317–28.10.1016 / j.chom.2014.02.007 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
15. van Roy F, Berx G. La molecola di adesione cellula-cellula E-caderina . Cell Mol Life Sci (2008) 65 : 3756–88.10.1007 / s00018-008-8281-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Soler AP, Miller RD, Laughlin KV, Carp NZ, Klurfeld DM, Mullin JM. Una maggiore permeabilità giunzionale stretta è associata allo sviluppo del cancro del colon . Carcinogenesi (1999) 20 : 1425–31.10.1093 / carcin / 20.8.1425 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
17. Sears CL. Bacteroides fragilis enterotossigeno : un ladro tra i simbionti . Clin Microbiol Rev (2009) 22 : 349–69.10.1128 / CMR.00053-08 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. Schwabe RF, Wang TC. Cancro. I batteri producono un colpo genotossico . Science (2012) 338 : 52–3.10.1126 / science.1229905 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Cuevas-Ramos G, Petit CR, Marcq I, Boury M, Oswald E, Nougayrede JP. Escherichia coli induce danni al DNA in vivo e innesca instabilità genomica nelle cellule di mammifero . Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107 : 11537–42.10.1073 / pnas.1001261107 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Duncan SH, Louis P, Flint HJ. Diversità batterica coltivabile dal colon umano . Lett Appl Microbiol (2007) 44 : 343–50.10.1111 / j.1472-765X.2007.02129.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21 Degirolamo C, Modica S, Palasciano G, Moschetta A. Acidi biliari e cancro al colon: risolvere il puzzle con i recettori nucleari . Trends Mol Med (2011) 17 : 564–72.10.1016 / j.molmed.2011.05.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22 de Giorgio R, Blandizzi C. Targeting della neuroplasticità enterica: dieta e insetti come nuovi fattori chiave . Gastroenterology (2010) 138 : 1663–6.10.1053 / j.gastro.2010.03.022 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23 Rubin DC, Shaker A, Levin MS. Infiammazione intestinale cronica: malattia infiammatoria intestinale e cancro del colon associato a colite . Front Immunol (2012) 3 : 107.10.3389 / fimmu.2012.00107 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Carbonero F, Benefiel AC, Gaskins HR. Contributi dell'economia microbica dell'idrogeno all'omeostasi del colon . Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2012) 9 : 504–18.10.1038 / nrgastro.2012.85 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Loh YH, Jakszyn P, Luben RN, Mulligan AA, Mitrou PN, Khaw KT. Composti N-nitroso e incidenza del cancro: l'indagine prospettica europea sul cancro e la nutrizione (EPIC) -norfolk study . Am J Clin Nutr (2011) 93 : 1053–61.10.3945 / ajcn.111.012377 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
25. Hinnebusch BF, Meng S, Wu JT, Archer SY, Hodin RA. Gli effetti degli acidi grassi a catena corta sul fenotipo delle cellule di cancro del colon umano sono associati all'iperacetilazione degli istoni . J Nutr (2002) 132 : 1012–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Zhang Y, Zhou L, Bao YL, Wu Y, Yu CL, Huang YX, et al. Il butirrato induce l'apoptosi cellulare attraverso l'attivazione della via della chinasi MAP JNK nelle cellule RKO del cancro del colon umano . Chem Biol Interact (2010) 185 : 174–81.10.1016 / j.cbi.2010.03.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]