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INTESTINO, MICROBIOTA E INFIAMMAZIONE; facciamo un ragionamento complessivo.



Il rivestimento epiteliale intestinale, costituisce una barriera che separa l'host (l'ospite, ovvero noi stessi) dall'ambiente.


In condizioni patologiche, la permeabilità del rivestimento epiteliale può essere compromessa permettendo il passaggio di tossine, antigeni e batteri nel lume (l'interno dell'intestino) per entrare nel flusso sanguigno creando un "intestino perdente".


Negli individui, con una predisposizione genetica, un intestino perdente può permettere fattori ambientali per entrare nel corpo e innescare l'iniziazione e sviluppo di malattie autoimmuni.


Evidenze crescenti, dimostrano che il microbiota intestinale è importante per sostenere la barriera epiteliale e quindi svolge un ruolo chiave nella regolazione dei fattori ambientali che entrano nel nostro organismo.



Alcuni recenti rapporti hanno dimostrato che i probiotici possono invertire il fenomeno dell'intestino perdente (leaky gut), migliorando la produzione di proteine di giunzione,


così come i batteri patogeni che possono facilitare un intestinale perdente e indurre sintomi autoimmuni.


La modulazione del microbiota intestinale è un potenziale metodo per regolare la permeabilità intestinale e può contribuire a modificare, in meglio lo sviluppo delle malattie autoimmuni.



Introduzione

Per scopi di digestione e assorbimento, i mammiferi hanno sviluppato un sistema gastrointestinale molto complicato e altamente specializzato, rappresentato dalla barriera della mucosa ( 1).


Tuttavia, oltre alle sostanze nutritive assorbibili, la mucosa intestinale affronta anche antigeni che arrivano dall'esterno, compresi antigeni alimentari, batteri commensali, agenti patogeni e tossine.

Pertanto, è necessaria una funzione barriera specializzata per bloccare l'ingresso di diversi antigeni esterni e assorbendo, allo stesso tempo, sostanze nutritive.


Questa barriera è mantenuta da un solo strato di cellule epiteliali specializzate che sono collegate tra loro da proteine ​​strette (TJ). Molti altri fattori aiutano a sostenere questa barriera, come lo strato di muco protettivo, mucine (molecole antimicrobiche), immunoglobuline A (che hanno il compito di legarsi all’antigene e veicolarlo verso i recettori delle cellule M)


Se si verificano anomalie tra questi fattori, la permeabilità intestinale può aumentare, ovvero ciò che viene definito come "intestino perdente". Un intestino perdente consente l'ingresso di antigeni esterni dal lume intestinale all'interno del circolo ematico dell'ospite (gli ospiti siamo NOI) promuovendo sia risposte immunitarie locali che sistemiche.


Molte malattie possono manifestarsi o essere esacerbate a causa di un intestino perdente, comprese le malattie autoimmun, i quali , la celiachia, l'epatite autoimmune, il diabete di tipo 1 (T1D), la sclerosi multipla e il lupus eritematoso sistemico (SLE) (2 - 6 ).


Numerosi fattori possono influenzare la permeabilità dell'intestino, come i vari composti derivanti dalla dieta, lo stress e la disbiosi di microbiota intestinale.


I recenti progressi nella biologia molecolare, inclusa la tecnologia di sequenziamento di nuova generazione, hanno permesso ai ricercatori di acquisire nuove conoscenze in questo campo di ricerca. Molte evidenze suggeriscono che il microbiota intestinale è importante per modulare la permeabilità intestinale, le funzioni di barriera intestinale e lo sviluppo di numerose attività biologiche del nostro organismo.




Cos'è la barriera intestinale

Senza una barriera intestinale intatta, queste sostanze possono penetrare nei tessuti sotto la fodera dell'epitelio intestinale, e diffondersi nel circolo sanguigno e linfatico, innescando infiammazione.

Abbiamo però tutta una serie di attori (epitelio intestinali, strato di muco, cellule immunitarie, anticorpi, sistema nervoso enterico) che si coordinano tra loro per impedire la traslocazione incontrollata di contenuti luminali all'interno del nostro organismo.


Di seguito è riportata una breve sintesi dei principali componenti che compongono la barriera intestinale.


Barriera epiteliale (barriera fisica)

Negli esseri umani, l'epitelio intestinale copre 400 m 2 di superficie, in un unico strato di cellule, le cellule epiteliali intestinali (IECs) costituendo la barriera fisica


Esistono almeno 5 tipi di IECs, gli enterociti, cellule calde, cellule Paneth (cellule secernenti batteriocine), cellule microfolde (cellule M), cellule enteroendocrine ( 10).


Gli enterociti sono cellule assorbenti e vitali per l'assorbimento dei nutrienti. Tuttavia, evidenze crescenti indica che le funzioni degli enterociti non sono limitate all'assorbimento dei nutrienti.


Ad esempio, enterociti possono controllare l'abbondanza di batteri Gram-positivi grazie ad una tipologia di proteine antimicrobiche (AMP) ( 11 - 13 ).

Tutti i tipi di cellule epiteliali provengono da cellule staminali epiteliali intestinali, che risiedono all'interno delle cripte ( 14 ). Il tasso di turnover di IEC è elevato e le cellule sono rinnovate ogni 3-5 giorni nell'intestino dei mammiferi ( 10 , 15), ad eccezione delle cellule Paneth, che hanno una durata di vita di circa 2 mesi.


Il rivestimento IEC è continuo e il contatto tra IEC è sigillato da TJ ( 16 ).

Il percorso paracellulare (ovvero lungo due cellule adiacenti) , in contrasto con il percorso transcellulare (ovvero che attraversa l'interno della cellula) , consente il trasporto di sostanze attraverso l'epitelio intestinale .


Una grande varietà di molecole, soprattutto proteine, controllano la plasticità di TJ (le giunzioni strette tra le cellule epiteliali).

Sono state riconosciute più di 40 proteine ​​TJ, tra cui le zonuline, occludine, claudine, molecola di adesione giunzionale e Tricellulina ( 17 ).


Al di sopra dell'epitelio intestinale ci sono due strati di muco, che coprono l'intero rivestimento epiteliale intestinale e forniscono una protezione fisica ai vari recettori dell'eneterocita.


Il muco, principalmente MUC2 , forma un gel glicosilato. Il muco è una glicoproteina, ovvero la glicazione rende questa molecola viscosa. La viscosità aumenta perché la parte glucidica della glicoproteina, essendo altamente idrofila, attira molta acqua, aumentando le interazioni con essa.In caso di riduzione della glicosilazione della mucina si ha una diminuzione della viscosità, e anche la capacità protettiva decresce.


All'interno del muco, troviamo molecole diverse tra cui IgA, (rilasciate da LinfocitiB-plasma cellule nelle placche di peyer), così come enzimi e proteine, prodotte da cellule dell’epitelio e dell’immunità ( 18 ).


Le cellule del calice (glicocalice) sono il tipo di cellula che produce maggiormente il muco, ed altre componenti proteiche (ZG16, AGR2, FCGBP, CLCA1 e TFF3). ( 19 , 20 ).


Oltre alle mucine che formano gel, esiste un altro tipo di mucina che si trova in prossimità delle cellule epiteliali, chiamate mucine transmembrane. Gli enterociti sono i principali produttori di mucine transmembranti ( 20 ).


I batteri commensali intestinali sono stati descritti come una componente della barriera fisica intestinale principalmente per le sue TRE principali funzioni ( 22 ):


Il primo è promuovere la resistenza alla colonizzazione di specie di batteri nocivi o patogeni competendo per sostanze nutritive, occupando siti di attacco e rilasciando sostanze antimicrobiche (batteriocine)( 23 , 24 ).

Inoltre le specie simbionti favoriscono il rilascio, da parte delle cellule mucipare, di muco e di proteine antimicrobiche (AMP). Anche le cellule di paneth, rilasciano batteriocine , utili a ridurre la carica batterica patogena.

Terzo, elaborare nutrienti e moltissimi altri composti, rendendoli maggiormente assorbibile da parte dell'epitelio ( 25 ).


Una parte dell'energia è rappresentata dagli acidi grassi a catena corta che il microbiota intestinale è in grado di produrre .





Barriera biochimica

Le molecole biochimiche con proprietà antimicrobiche esistono nel muco così come nel lume intestinale, e includono acidi biliari e AMP (proteine anti microbiche)( 27 , 28 )


Queste diverse molecole, prodotte da quasi tutte le cellule dell'epitelio, in particolare quelle di Paneth, formano una rete complicata per ridurre il carico dei batteri colonizzati e diminuire la possibilità di contatto tra antigeni luminali e cellule ospite.


Sono un buon supplemento alla barriera fisica e una componente essenziale della funzione di barriera intestinale.


L'intestino piccolo prossimale (Digiuno), ospita pochissimi microrganismi ( 29 ), ma quando aumenta la distanza dallo stomaco, il pH aumenta e il numero di batteri ( 30 ).


Le AMP sono suddivise in diversi tipi, inclusi α- e β-defensine, lectina C tipo, catelicidina, lisozima e fosfatasi alcalina intestinale (IAP) ( 27 ). La vitamina D, favorisce, all’interno degli epiteli, il rilascio di queste proteine antimicrobiche.


Proteine alimentari o batteriche non patogene, attraversano, tramite le celluleM, l'epitelio intestinale, portandosi all'interno della lamina propria. Qui, incontrano le cellule dentritiche, alle quali si legano tramite il recettore TLr.


La cellula dentritica, a questo punto presenterà il frammento dell’antigene sia alle cellule Treg per un’attività antinfiammatoria (tramite Il-10) che alle cellule Th per un’innesco infiammatorio.

Si intuisce quanto sia importante la presenza quantitativa di queste differenti tipologie di cellule T per determinare o meno una condizione infiammatoria.


Un’eventuale eccessiva presenza di batteri patogeni o di proteine potenzialmente reattive, come la gliadina Alfa, possono favorire l’attività infiammatoria , sia attraverso lo stimolo sull’epitelio ( e relativo rilascio di citochine pro infiammatorie nel lume e nella lamina propria) che attraverso il legame recettoriale con cellule dell’immunità (dentritiche, che intra-epiteliali).

Così come il ridotto strato di muco facilita l’adesione dei batteri patogeni e degli antigeni ai recettori epiteliali generando l’innesco pro infiammatorio all’interno del lume e della lamina propria.


E' facile comprendere quanto l’arrivo, nella lamina propria di PAMPs (molecole associate ai patogeni) così come di antigeni alimentari, determini una risposta da parte del sistema difensivo, di tolleranza (se vi è presente una condizione fisiologica di equilibrio fra composti pro ed anti infiammatori)


o di innesco infiammatorio se la presenza di Cellule Th 1 e Th2, risultasse preponderante.


E’ come una sorta di bilancia (Treg e IL -10 contro Th e IL-2,6,15,17), che determina l’infiammazione o la tolleranza.

E’ importante sapere che i batteri simbionti inducono le cellule dell’immunità a produrre cellule Treg , che a loro volta rilasceranno IL-10, generando un quadro complessivamente di controllo infiammatorio.

Barriera immunologica

Sotto l'epitelio intestinale, ci sono follicoli linfoidi organizzati, tra cui le patch di Peyer e follicoli linfoidi isolati. All'interno dei follicoli, una varietà di cellule immunitarie, incluse cellule B, cellule T, cellule dendritiche (DCs) e neutrofili, orchestrano la risposta immunitaria presentando antigeni, secreto citochine e producendo anticorpi leganti antigene (Figura 1 ). Nell'epitelio intestinale dove si trovano follicoli linfoidi, sono presenti cellule M che trasferiscono gli antigeni che si sono legati agli anticorpi IgA, alle placche di Peyer posto al di sotto ( 14 ), ivi comprese le Cellule dentritiche CD103 nella lamina propria, del tenue ( 32 ,33 ).

Le cellule calde e GAPs sono in grado di rilevare patogeni invasivi e inibire la traslocazione di batteri patogeni nel sistema immunitario ospite ( 36 ).

Le cellule che esprimono CX3CR1 sono cellule dell'epitelio e cellule dentritiche intraepiteliali, responsabili del campionamento di antigene dipende dalle strutture chiamate dendriti transepitile (TEDs) ( 39 , 40 ). La formazione di TEDs è regolata dai macrofagi CX3CR1 + e dall'espressione di CX3CL1 da alcuni IEC ( 41 , 42 ).

Un altro componente della barriera immunologica è IgA secreta (SIgA). Come immunoglobulina più abbondante nel corpo, IgA risiede principalmente su superfici mucose intestinali.

SIgA è importante perché presumibilmente interagisce con i batteri commensali per fornire protezione contro gli agenti patogeni (SIgA può essere transcitato attraverso l'epitelio e secreto nel lumen intestinale).

Una caratteristica unica di SIgA è che è strutturalmente resistente in ambienti ricchi di proteasi, permettendo così di rimanere funzionalmente attivo rispetto ad altri isotipi anticorpali sulle superfici mucose ( 43 ).

Gut Microbiota e la Barriera Intestinale

Il microbiota può essere rilevato dall'ospite attraverso i recettori di riconoscimento del pattern (PRRs), come i receptori di tipo TNR e TLR. Nell'intestino, le comunicazioni batteriche-oste sono in gran parte dipendenti dal riconoscimento di modelli molecolari associati a microbi da PRR espressi su cellule immunitarie e gli epiteli.

Alcuni microbiota, prodotti batterici e metaboliti influenzano la funzione di barriera intestinale e sono responsabili della successiva ripartizione dell'omeostasi tissutale. Quando c'è un intestino perdente, i batteri nel lume di intestino, insieme ai loro prodotti, sono in grado di sfuggire al lumen dell'intestino, che può indurre l'infiammazione e causare danni tissutali sistemici se traslocati in circolazione periferica (Figura 1). Questo processo di traslocazione è chiamato translocazione microbica ( 44 ).

L'evidenza degli animali GF suggerisce che lo sviluppo e la funzione della barriera intestinale dipendono dal microbiota, che a sua volta induce la produzione dello strato di muco . Negli animali GF, a causa della mancanza di stimolazioni batteriche, lo spessore degli strati muco è estremamente ridotto ( 45 - 48 ).

L'importante ruolo del microbiota intestinale nella produzione della mucina modulante da celle di calice è ulteriormente evidenziato in animali con carichi inferiori di batteri ( 49 , 50 ). Gli strati sottili del muco consentirebbero la penetrazione di batteri, che potrebbero innescare infiammazioni e malattie infiammatorie come la colite ( 46 , 51 ). I batteri commensali, oi prodotti batterici quali il lipopolisaccaride (LPS) e il peptidoglicano, possono ripristinare gli strati di muco ( 46, 47 ).

Esiste un equilibrio tra i batteri commensali e gli strati di muco, e insieme contribuiscono al mantenimento dell'omeostasi intestinale ( 48 ). All'interno degli strati di muco, esistono diversi AMP ( sono proteine antimicrobiche ) secreti dalle cellule epiteliali e in parte dalle cellule infraepiteliali dell'immunità. Queste sostanze, possono eliminare gli agenti patogeni e controllare l'eccessiva colonizzazione dei batteri commensali. Viceversa, la produzione di alcuni AMP è regolata da microbiota e / o dai loro prodotti.

Ad esempio, RegIIIγ è l'AMP necessario per separare fisicamente i batteri commensali dall'epitelio intestinale ( 11 ). È stato dimostrato che RegIIIγ è stato soppresso nei pazienti alcolici e nei topi che ricevono il trattamento con etanolo ( 52 , 53 ). La somministrazione di prebiotici, o aumentando i probiotici Lactobacilli eBifidobacteria , è stato dimostrato di ripristinare le proprietà di RegIIIγ e di controllare la sovrapposizione batterica ( 53 ). Ang4, un membro della famiglia di angiogenina, è un altro esempio in cui i commensali intestinali sono noti per modulare la produzione di AMP. In uno studio, Gordon e colleghi hanno scoperto che la produzione e la secrezione di Ang4 da cellule di Paneth del mouse sono state indotte da una microflora di stomaco predominante, Bacteroides thetaiotaomicron ( 54 ). Pertanto, l'attività antibatterica della proteina AMP, Ang4, (prodotta dalle cellule dell'immunità e dagli epiteli) , contro i microbi nel lumen intestinale, a sua volta, dipende dall'esistenza di alcune specie commensali che la rendono maggiormente attiva elaborandola.

Inoltre, esiste un'interazione tra microbi intestinali e AMP, ad esempio IAP. Predominante prodotta da IEC, IAP è attiva oppure ancorata sulla membrana epiteliale o secreta nel lumen intestinale ( 55 , 56 ). Nei topi affetti da malattie intestinali, è stato osservato che c'erano meno microbi e una composizione alterata di batteri rispetto agli animali selvatici di controllo.

In particolare, i ricercatori hanno osservato una diminuzione di Lactobacillaceae ( 57 , 58 ). L'attività IAP regolata può aumentare selettivamente i batteri soppressivi di LPS (ad es., Bifidobacterium ), riducendo i batteri produttori di LPS (es. Escherichia coli ) ( 59 ). Avere la capacità di inattivare LPSin vivo , IAP è vitale nel prevenire la traslocazione di LPS, lo stimolo pro-infiammatorio proveniente da batteri ( 60 , 61 ). Da notare, l'espressione di IAP si basa sulla presenza di microbiota. In GF zebrafish, la colonizzazione di commensals, o addirittura fornendo solo LPS, potrebbe indurre sufficientemente l'espressione IAP ( 62 ). Vale la pena ricordare che l'IAP può anche regolare le proteine ​​TJ per aumentare la funzione di barriera aumentando l'espressione ZO-1, ZO-2 e occludina ( 63 ). Molti altri hanno anche riportato sui vari tipi di AMP e la loro funzione nel microbiota ( 64 , 65 ).

Le cellule epiteliali intestinali compongono il singolo strato di epitelio intestinale e la generazione di nuovi IEC da cellule staminali intestinali locali è vitale nel mantenere la funzione di barriera a causa dell'alta frequenza di apoptosi e spargimento di IECs ( 66 ). Fino al 10% di tutte le trascrizioni di geni, in particolare i geni legati all'immunità, alla proliferazione cellulare e al metabolismo, le IECs sono regolati dal microbiota intestinale in forma reciproca ( 67 ). Nei topi trattati con GF e antibiotici è diminuito il tasso di proliferazione epiteliale, suggerendo il ruolo del microbiota sul rinnovamento delle cellule epiteliali ( 68 , 69 ).

La presenza di batteri simbionti è essenziale per il ricambio cellulare degli epiteli, attraverso l'accensione di percorsi apaptotici , nel caso vi sia di intensa attività cellulare metabolica(sia batterica che epiteliale) . Il disequilibrio invece, tra patogeni e simbionti in favore dei primi, favorisce meccanismi proliferativi. In una prima fase si riscontreranno prevalentemente fenomeni ipertrofici ed iperplasici (adenoma) e in una seconda ( gradualmente) quella iperplastica (adenocarcinoma).

Fenomeni proliferativi che riguarderanno sia gli epiteli che le cellule dell'immunità(macrofagi e celluleT citotossiche e Th1 e Th17) , favorendo , attraverso il rilascio di citochine pro-infiammatorie, l'infiammazione dei tessuti.

Anche l'incremento degli acidi biliari secondari, stimolerà ulteriormente l'epitelio ad incrementare l'attività proliferativa cellulare e il rilascio di citochine pro-infiammatorie, sostenendo ulteriormente il fenomeno dell'infiammazione.

Il fenomeno infiammatorio è altresì sostenuto dai metaboliti batterici delle proteine , le cosi dette poliammine intestinali (indolo, indicano, scatolo, ecc..) . Sostanze in grado di legarsi agli epiteli e favorire la proliferazione cellulare degli epiteli e parallelamente il rilascio di citochine pro-infiammatorie.

Se a questi meccanismi, si aggiungono grandi quantità di glucosio alimentare, si ottiene l'inibizione della proteine SOCS, con il risultato di aver inibito la sintesi di citochine antinfiammatorie (IL10). Inoltre,il sopraggiungere di ingenti quantità di glucosio nel colon sposta l'attivita metabolica verso un fenotipo glicolitico sempre più accentuato.

E' l'inizio del meccanismo proliferativo neoplastico, ovvero si aggiunge all'attività proliferativa differenziata quella sempre meno differenziata e afinalistica ( se non con l'unico scopo di veder incrementato il dispendio energetico cellulare).Per arrivare a questo risultato, è necessario avere contemporaneamente l'attivazione di tutti quei fenomeno sopraccitati (infiammatori e fenotipici) e al tempo stesso maturare le opportune mutazioni genomiche ( mutagenesi dei geni driver).

LPS da E. coli può indurre la dispersione cellulare in maniera dose-dipendente ( 70 , 71 ). Colonizzazione diBifidobacterium breve , o più precisamente la sua componente superficiale, l'esopolisaccaride, può modulare positivamente la cellula epiteliale indotta da LPS, attraverso la segnalazione MyD88 epiteliale ( 70 ). Il rinnovo di IEC si basa sull'attività delle cellule staminali intestinali che si trovano alla base delle cripte ed esprimono TLR4, il recettore LPS.

L'attivazione TLR4 è stata dimostrata per inibire la proliferazione e promuovere l'apoptosi delle cellule staminali intestinali Lgr5 + . Nei topi che recano la delezione selettiva di TLR4 nelle cellule staminali intestinali, LPS non è più in grado di inibire il rinnovo di IEC ( 72). Questo processo è stato trovato mediato dal modulatore di apoptosi (PUMA) p53-upregulated, in quanto l'attivazione di TLR4 nei topi privi di PUMA era inalterata. Oltre a LPS, i metaboliti batterici, in particolare il butirrato, sono stati identificati anche come inibitori della proliferazione delle cellule staminali intestinali ( 73 ). L'architettura criptica intestinale protegge le cellule staminali intestinali dall'effetto negativo di butirrato. Come portieri per il percorso paracellulare, i complessi TJ sono anche gli obiettivi principali della regolazione microbiota ( 74 ). Ciò è particolarmente vero per alcune specie probiotiche inclusi, ma non limitati a, Lactobacillus rhamnosus ( 75 - 78 ), Streptococcus thermophilus ( 79), Lactobacillus reuteri ( 80 ) e Bifidobacterium infantis ( 81 ).

Meccanismi di Gut Leaky

Una grande varietà di disturbi della barriera intestinale e / o disturbi microbiotici del budello possono provocare la traslocazione microbica e la successiva infiammazione localmente e sistematicamente. Questi includono dieta, infezioni, consumo di alcol e bruciature.

Leakiness di Gut Indotte dalla Dieta

I nutrienti e gli ingredienti alimentari sono stati riportati per contribuire alla manutenzione o alle alterazioni del microbiota intestinale e della funzione di barriera intestinale ( 82 ). Una recente rassegna di De Santis et al. dettagliato molti fattori dietetici che possono modulare la barriera intestinale ( 83 ).

La vitamina D (VD) è stata riconosciuta come un protettore di permeabilità intestinale indurre l'espressione delle proteine ​​TJ , ZO-1 e claudin-1. Nei topi del recettore del VD (VDR), è stata osservata una colite sperimentale più grave, suggerendo l'effetto protettivo di VD sulla barriera della mucosa ( 84).

In un recente studio ha dimostrato che un consumo di dieta a basso contenuto di fibre è stato trovato per innescare l'espansione di batteri degradanti di muco, tra cui Akkermansia muciniphila e Bacteroides caccae ( 45).

Il muco sottile e la funzione di barriera intestinale compromessa portano ad una maggiore suscettibilità a determinati patogeni causanti colite ( 45 ). Inoltre, una dieta ad alto contenuto di grassi saturi ha dimostrato di diminuire notevolmente il Lactobacillus e aumentare l' Oscillibacter , e questi cambiamenti sono stati correlati con una permeabilità significativamente maggiore nel colon prossimale ( 86 ). Inoltre, gli studi hanno rivelato che l'abbondanza di Oscillospira il genere era correlato negativamente con l'espressione di mRNA della proteina TJ di formazione della barriera ZO-1.

Leakiness di Gut Indotte da Stress

In determinate circostanze, le alterazioni indotte da stress da parte del microbiota intestinale e la barriera intestinale compromessa consentirebbero il verificarsi della traslocazione microbica. Burn lesioni e consumo di alcol sono esempi di tale stress.

L'infortunio provoca una maggiore permeabilità intestinale, mediata dall'aumento della attività della chinasi a catena leggera di miosina (MLC) ( 87 , 88 ). È noto che la fosforilazione MLC o l'attivazione di chinasi possono attivare l'apertura epiteliale TJ ( 89 - 91 ).

In lesioni alla bruciatura, le proteine ​​TJ, compresi ZO-1, occludenti e claudin-1, vengono ridistribuite, che possono essere invertite aggiungendo un inibitore della fosforilazione MLC ( 87). Inoltre, sia gli esseri umani che i topi che presentano lesioni alla brucia subiscono simili alterazioni del microbiota intestinale, in particolare con incrementi dell'abbondanza di batteri della famiglia Enterobacteriaceae ( 88 ). Importante, è stata osservata la traslocazione microbica di questi batteri aerobici Gram-negativi. Un altro gruppo di ricerca, utilizzando un diverso modello di topi a brughiera, ha riportato una maggiore permeabilità colonica insieme a ridotte popolazioni batteriche aerobiche e anaerobiche nel microbiota intestinale, in particolare quelle che producono butirrato ( 92). Di conseguenza, il livello di butirrato nello sgabello era significativamente diminuito nei topi con lesioni alla bruciore. È interessante notare che quando i topi sperimentali hanno ricevuto il trapianto di fecale microbiota, i loro conteggi batterici alterati e la funzione di barriera mucosa compromessa sono stati invertiti, suggerendo un coinvolgimento diretto del microbiota nel causare perdite d'intestino dopo lesioni alla bruciatura.

Il consumo cronico di alcol è responsabile della disfunzione della barriera intestinale, alterazioni sia sulla qualità che sulla quantità di microbiota intestinale, la traslocazione di LPS e la malattia al fegato alcolico (ALD). Nell'uomo e nel topo, è stato ben accertato che l'alcol può interrompere la funzione di barriera intestinale, strettamente correlata all'aumento della produzione di fattori di necrosi tumorale (TNF) da monociti / macrofagi intestinali e enterociti che recano il TNF-1, seguito da attivazione a valle di MLC chinasi ( 93 ). In particolare, quando i topi con alcol cronica ricevevano anche un trattamento antibiotico orale, per rimuovere il microbiota, il livello della produzione di TNF e la permeabilità intestinale diminuivano a livelli comparabili a quelli dei topi di controllo ( 93). Ciò indica che la perdita dell'intestino mediato dall'alcol, indotta da TNF, è fortemente dipendente dal microbiota intestinale. Infatti, sebbene il meccanismo sia sconosciuto, l'amministrazione dell'alcol altera il microbiota qualitativamente e quantitativamente sia in umano che in mouse ( 94 ). Proliferazione batterica è stato osservato con il consumo di alcol, mentre gli antibiotici possono ridurre la carica batterica e attenuare ALD ( 53 , 93 , 95 - 97 ). È interessante notare che il Lactobacillus probiotico è soppresso in modo significativo durante il consumo di alcol ( 53 , 97 ).

Direttamente fornitura di ceppi di Lactobacillus o stimolazione indiretta di Lactobacilli con prebiotici o diete può diminuire la sovrapposizione batterica, ripristinare l'integrità mucosa dell'intestino e sopprimere la traslocazione microbica ( 53 , 94 , 98 , 99 ). La traslocazione microbica, in particolare la traslocazione di LPS, è coinvolta nello sviluppo e nella progressione di ALD come dimostra la mancanza di ALD nei topi deficienti di TLR4 ( 100 , 101 ). Vale la pena notare che alcune specie di batteri possono produrre alcool, tra cui E. coli e Weissella confusa , e questo può essere il meccanismo che compromette la funzione di barriera intestinale ( 102 , 103 ).

Le infezioni possono svolgere un ruolo nella regolazione della barriera della mucosa. Un buon esempio è Helicobacter pylori , un batterio Gram-negativo che infetta lo stomaco umano ( 104 ). H. pylori è noto per aumentare direttamente la permeabilità epiteliale ridistribuendo la proteina TJ ZO-1 ( 105 , 106 ). Inoltre, i batteriofagi, che di solito non sono considerati patogeni ai mammiferi, possono avere un impatto sull'intestino perdente. Quando ai ratti è stato somministrato un cocktail batteriofago contenente fagi contro la Salmonella enterica , è stata osservata la rottura dell'integrità intestinale della barriera ( 107). Gli autori hanno ipotizzato che il microbiota intestinale potrebbe essere stato colpito dai batteriofagi, ma i dati di sequenza non sono stati forniti per sostenere le loro affermazioni.

Considerati insieme, la perturbazione del microbiota intestinale, che può essere la conseguenza di diversi interventi, può portare ad una maggiore permeabilità intestinale e alla traslocazione di componenti e prodotti batterici. Tale translocazione microbica può successivamente innescare una risposta immune anormale, causando infiammazioni e / o danni ai tessuti negli organi extraintestinali.

Malattie infiammatorie e disturbi autoimmuni

Diversi stati di malattia sono stati associati con la disbiosi del microbiota intestinale, la disfunzione della barriera intestinale e la traslocazione microbica. Questi includono la malattia di Alzheimer, ALD, cancro e molti disturbi autoimmuni. I disturbi autoimmuni sono caratterizzati dalla generazione di autoanticorpi contro autoantigeni che attaccano i tessuti del corpo, causando danni. I trigger genetici e ambientali sono da tempo noti come i principali contributori allo sviluppo dell'autoimmunità. Crescente evidenza negli ultimi anni suggerisce che la traslocazione microbica e disfunzione barriera intestinale, che può essere influenzato da flora intestinale, sono un altro elemento causale importante per i disordini autoimmuni ( 2 - 6). T1D e SLE sono esempi discussi di seguito che rivelano avanzamenti nella comprensione dei meccanismi dietro l'interazione tra l'intestino perdente e i disturbi autoimmuni.

Diabete di tipo 1

Il diabete di tipo 1 è un disturbo autoimmune specifico dell'organo caratterizzato da una risposta autoimmune nei confronti delle cellule β delle cellule pancreatiche dell'animale, che porta alla produzione insufficiente di insulina dal pancreas ( 108 ). Alcuni sostengono che l'intestino perdente è solo un risultato della progressione della malattia piuttosto che un iniziatore o un esacerbatore di malattia ( 109 ), ma questo non dovrebbe essere il caso di T1D. Questo è supportato dalle seguenti prove. In primo luogo, gli studi utilizzando soggetti umani affetti da Dt1 hanno indicato che alterata funzione di barriera intestinale si verifica prima l'insorgenza della malattia ( 110 - 112). In secondo luogo, il ruolo patogeno che aumenta la permeabilità intestinale in T1D è dipendente dalla zonulina e la produzione di zonulin si basa sulla colonizzazione batterica ( 113 ). La reversione della disbiosi della barriera intestinale mediante l'aggiunta di una inibitore della zonulina ha migliorato le manifestazioni T1D nei ratti soggetti a malattie ( 114 ). In terzo luogo, uno studio recente ha fornito prove che la traslocazione microbica contribuisce allo sviluppo T1D ( 115 ). Nel T1D indotto da streptozotocina, i topi trattati con il porto streptozotocinico hanno un distinto microbiota rispetto ai controlli trattati con veicoli. Importante, i batteri intestinali sono stati dimostrati in grado di traslocare nei linfonodi pancreatici (PLN) e contribuire allo sviluppo T1D , attraverso meccanismi di mimetismo molecolare ( 115). Quando i topi sono stati trattati con antibiotici orali, i PLN sembrano essere sterili e la malattia è stata attenuata. Ulteriori analisi hanno rivelato che i batteri traslocati in PLN hanno attivato l'attivazione di NOD2 e hanno esacerbato il T1D. Complessivamente, questi risultati suggeriscono un ruolo essenziale per l'intestino perdente nel guidare la progressione della T1D.

Lupus eritematoso sistemico

Lupus eritematoso sistemico, o lupus, è un disturbo autoimmune caratterizzato da infiammazioni gravi e persistenti che portano a danni tissutali in più organi ( 116 ). Anche se SLE colpisce sia gli uomini che le donne, le donne in età fertile vengono diagnosticate circa nove volte più spesso degli uomini. LPS, componente parete cellulare di batteri Gram-negativi, può promuovere lo sviluppo del SLE e la progressione della malattia sulla penetrazione dell'epitelio intestinale e la traslocazione nei tessuti ( 117 ). Nei pazienti SLE, il livello più elevato di CD14 solubile suggerisce un aumento di LPS, poiché CD14 solubile viene rilasciato dai monociti quando le cellule sono esposte a LPS ( 118 ). L'attivazione di TLR4 esacera lo sviluppo del lupus ( 119 - 121). I topi sviluppano spontaneamente lupus quando la reattività TLR4 è aumentata, mentre il fenotipo della malattia esacerbata può essere significativamente migliorato quando la flora commensale viene eliminata mediante trattamento antibiotico ( 121 ). Ciò indica chiaramente che l'iperreponsività TLR4 alla flora intestinale (che contiene LPS) contribuisce alla patogenesi del SLE. Inoltre, lo sviluppo del lupus in topi wild-type (C57BL / 6 o BALB / c) immunizzati con le proteine fosfolipidi di legame può essere facilitato dalla somministrazione di LPS ( 122 - 124 ). Al contrario, l'inibizione di TLR4 produce una ridotta produzione di autoanticorpi e diminuisce depositi IgG glomerulari renali in topi soggetti a lupus ( 125 , 126). Considerati insieme, questi dati suggeriscono che la stimolazione LPS e l'attivazione TLR4 come fattori che innescano la malattia per SLE. L'acido lipoteicoico (LTA), un componente della parete cellulare cellulare Gram-positiva, può anche promuovere la lupus. L'espressione di TLR2, il recettore di LTA, è stato riportato di essere aumentato nei pazienti SLE ( 127 ). Nei topi lupus inclini, attivazione TLR2 innesca lupus nefrite, che TLR2 knockout attenua sintomi lupus simili ( 125 , 128 - 130 ). Recentemente, è stato riconosciuto un altro antigene batterico che può imitare i propri antigeni per indurre la produzione di autoanticorpi ( 131 ).

Alcune proteine ​​a valle nella cascata di segnalazione generata da TLR sono altamente rilevanti per la patogenesi del SLE e sono potenziali bersagli terapeutici, tra cui MyD88, IRAK e IFNα ( 132 ). In particolare, la carenza di MyD88 ha dimostrato di migliorare la malattia del lupus nei topi MRL / lpr ( 133 , 134 ), suggerendo un ruolo potenziale per i TLR di comunicare con i batteri nocivi nel microbiota intestinale. Al contrario, c'è una scarsa quantità di dati relativi ai membri della famiglia NLR. Le NLR più estese sono associate alla formazione di infiammazioni ( 135 , 136 ). La perdita di NLRP3 e AIM2 è stata trovata a contribuire in modo significativo alla patogenesi del lupus ( 137). È interessante notare che entrambi questi inflamasomi sono stati compromessi nei topi NZB, un modello soggetto a lupus. Conformemente a questa constatazione, la perdita di ASC (proteina simile a apoptosi associata a CARD), una comune proteina adattatrice necessaria per la formazione di infiammasoma nei topi B6- Fas lpr ha causato l'esacerbazione della malattia simile a lupus ( 138 ). Questi risultati suggeriscono un ruolo potenziale per i NLR per riconoscere i batteri protettivi nel microbiota intestinale. Pertanto, sembra che TLR e NLR fanno un contributo distinto alla patogenesi del lupus rilevando rispettivamente i batteri nocivi e protettivi. Entrambi i tipi di batteri possono venire dal microbiota intestinale attraverso la traslocazione microbica, soprattutto in presenza di un intestino perdente.

Reversing il Gut Leaky come una terapia potenziale

Considerando i contributi dell'intestino perdente e della traslocazione batterica all'infiammazione e alle molteplici malattie, la perturbazione delle intestine sembra essere un'attraente strategia terapeutica.

Prebiotici e probiotici, ad esempio, possono essere utilizzati per ridurre la permeabilità intestinale ( 139 ). Diverse specie probiotiche sono state scoperte che possiedono le proprietà per proteggere la barriera intestinale attraverso il targeting di diversi componenti del sistema della barriera mucosa. Il commensale umano Bacteroides fragilis può servire come tale un probiotico ( 140). In un modello del topo, il disordine dello spettro dell'autismo (ASD) è stato dimostrato di essere accompagnato da disfunzione della barriera intestinale, disbiosi di microbiota intestinale e fuoriuscita di un metabolita chiamato 4-etilfenilsolfato (4EPS), proveniente dai batteri commensali. Quando 4EPS è stato somministrato a topi selvatici, ha causato direttamente anomalie comportamentali simili a topi ASD.

Il trattamento con B. fragilis riduce la traslocazione di 4EPS causati da malattie e ha significativamente migliorato i difetti del comportamento.


Il vantaggio terapeutico di B. fragilis è dovuto alla sua capacità di alterare la composizione microbica e migliorare la funzione di barriera intestinale ( 140 ). B. fragilis è noto anche per la sua capacità di indurre lo sviluppo di Foxp3 e le cellule T regolatorie, un processo regolato da un altro prodotto di B. fragilis , polisaccaride A (PSA) ( 141 , 142 ). B. fragilis e PSA sono vantaggiosi contro malattie infiammatorie, come la colite e l'encefalomielite autoimmune sperimentale ( 141 , 143 ).





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