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INTESTINO, MICROBIOTA E INFIAMMAZIONE; facciamo un ragionamento complessivo.



Il rivestimento epiteliale intestinale, costituisce una barriera che separa l'host (l'ospite, ovvero noi stessi) dall'ambiente.


In condizioni patologiche, la permeabilità del rivestimento epiteliale può essere compromessa permettendo il passaggio di tossine, antigeni e batteri nel lume (l'interno dell'intestino) per entrare nel flusso sanguigno creando un "intestino perdente".


Negli individui, con una predisposizione genetica, un intestino perdente può permettere fattori ambientali per entrare nel corpo e innescare l'iniziazione e sviluppo di malattie autoimmuni.


Evidenze crescenti, dimostrano che il microbiota intestinale è importante per sostenere la barriera epiteliale e quindi svolge un ruolo chiave nella regolazione dei fattori ambientali che entrano nel nostro organismo.



Alcuni recenti rapporti hanno dimostrato che i probiotici possono invertire il fenomeno dell'intestino perdente (leaky gut), migliorando la produzione di proteine di giunzione,


così come i batteri patogeni che possono facilitare un intestinale perdente e indurre sintomi autoimmuni.


La modulazione del microbiota intestinale è un potenziale metodo per regolare la permeabilità intestinale e può contribuire a modificare, in meglio lo sviluppo delle malattie autoimmuni.



Introduzione

Per scopi di digestione e assorbimento, i mammiferi hanno sviluppato un sistema gastrointestinale molto complicato e altamente specializzato, rappresentato dalla barriera della mucosa ( 1).


Tuttavia, oltre alle sostanze nutritive assorbibili, la mucosa intestinale affronta anche antigeni che arrivano dall'esterno, compresi antigeni alimentari, batteri commensali, agenti patogeni e tossine.

Pertanto, è necessaria una funzione barriera specializzata per bloccare l'ingresso di diversi antigeni esterni e assorbendo, allo stesso tempo, sostanze nutritive.


Questa barriera è mantenuta da un solo strato di cellule epiteliali specializzate che sono collegate tra loro da proteine ​​strette (TJ). Molti altri fattori aiutano a sostenere questa barriera, come lo strato di muco protettivo, mucine (molecole antimicrobiche), immunoglobuline A (che hanno il compito di legarsi all’antigene e veicolarlo verso i recettori delle cellule M)


Se si verificano anomalie tra questi fattori, la permeabilità intestinale può aumentare, ovvero ciò che viene definito come "intestino perdente". Un intestino perdente consente l'ingresso di antigeni esterni dal lume intestinale all'interno del circolo ematico dell'ospite (gli ospiti siamo NOI) promuovendo sia risposte immunitarie locali che sistemiche.


Molte malattie possono manifestarsi o essere esacerbate a causa di un intestino perdente, comprese le malattie autoimmun, i quali , la celiachia, l'epatite autoimmune, il diabete di tipo 1 (T1D), la sclerosi multipla e il lupus eritematoso sistemico (SLE) (2 - 6 ).


Numerosi fattori possono influenzare la permeabilità dell'intestino, come i vari composti derivanti dalla dieta, lo stress e la disbiosi di microbiota intestinale.


I recenti progressi nella biologia molecolare, inclusa la tecnologia di sequenziamento di nuova generazione, hanno permesso ai ricercatori di acquisire nuove conoscenze in questo campo di ricerca. Molte evidenze suggeriscono che il microbiota intestinale è importante per modulare la permeabilità intestinale, le funzioni di barriera intestinale e lo sviluppo di numerose attività biologiche del nostro organismo.




Cos'è la barriera intestinale

Senza una barriera intestinale intatta, queste sostanze possono penetrare nei tessuti sotto la fodera dell'epitelio intestinale, e diffondersi nel circolo sanguigno e linfatico, innescando infiammazione.

Abbiamo però tutta una serie di attori (epitelio intestinali, strato di muco, cellule immunitarie, anticorpi, sistema nervoso enterico) che si coordinano tra loro per impedire la traslocazione incontrollata di contenuti luminali all'interno del nostro organismo.


Di seguito è riportata una breve sintesi dei principali componenti che compongono la barriera intestinale.


Barriera epiteliale (barriera fisica)

Negli esseri umani, l'epitelio intestinale copre 400 m 2 di superficie, in un unico strato di cellule, le cellule epiteliali intestinali (IECs) costituendo la barriera fisica


Esistono almeno 5 tipi di IECs, gli enterociti, cellule calde, cellule Paneth (cellule secernenti batteriocine), cellule microfolde (cellule M), cellule enteroendocrine ( 10).


Gli enterociti sono cellule assorbenti e vitali per l'assorbimento dei nutrienti. Tuttavia, evidenze crescenti indica che le funzioni degli enterociti non sono limitate all'assorbimento dei nutrienti.


Ad esempio, enterociti possono controllare l'abbondanza di batteri Gram-positivi grazie ad una tipologia di proteine antimicrobiche (AMP) ( 11 - 13 ).

Tutti i tipi di cellule epiteliali provengono da cellule staminali epiteliali intestinali, che risiedono all'interno delle cripte ( 14 ). Il tasso di turnover di IEC è elevato e le cellule sono rinnovate ogni 3-5 giorni nell'intestino dei mammiferi ( 10 , 15), ad eccezione delle cellule Paneth, che hanno una durata di vita di circa 2 mesi.


Il rivestimento IEC è continuo e il contatto tra IEC è sigillato da TJ ( 16 ).

Il percorso paracellulare (ovvero lungo due cellule adiacenti) , in contrasto con il percorso transcellulare (ovvero che attraversa l'interno della cellula) , consente il trasporto di sostanze attraverso l'epitelio intestinale .


Una grande varietà di molecole, soprattutto proteine, controllano la plasticità di TJ (le giunzioni strette tra le cellule epiteliali).

Sono state riconosciute più di 40 proteine ​​TJ, tra cui le zonuline, occludine, claudine, molecola di adesione giunzionale e Tricellulina ( 17 ).


Al di sopra dell'epitelio intestinale ci sono due strati di muco, che coprono l'intero rivestimento epiteliale intestinale e forniscono una protezione fisica ai vari recettori dell'eneterocita.


Il muco, principalmente MUC2 , forma un gel glicosilato. Il muco è una glicoproteina, ovvero la glicazione rende questa molecola viscosa. La viscosità aumenta perché la parte glucidica della glicoproteina, essendo altamente idrofila, attira molta acqua, aumentando le interazioni con essa.In caso di riduzione della glicosilazione della mucina si ha una diminuzione della viscosità, e anche la capacità protettiva decresce.


All'interno del muco, troviamo molecole diverse tra cui IgA, (rilasciate da LinfocitiB-plasma cellule nelle placche di peyer), così come enzimi e proteine, prodotte da cellule dell’epitelio e dell’immunità ( 18 ).


Le cellule del calice (glicocalice) sono il tipo di cellula che produce maggiormente il muco, ed altre componenti proteiche (ZG16, AGR2, FCGBP, CLCA1 e TFF3). ( 19 , 20 ).


Oltre alle mucine che formano gel, esiste un altro tipo di mucina che si trova in prossimità delle cellule epiteliali, chiamate mucine transmembrane. Gli enterociti sono i principali produttori di mucine transmembranti ( 20 ).


I batteri commensali intestinali sono stati descritti come una componente della barriera fisica intestinale principalmente per le sue TRE principali funzioni ( 22 ):


Il primo è promuovere la resistenza alla colonizzazione di specie di batteri nocivi o patogeni competendo per sostanze nutritive, occupando siti di attacco e rilasciando sostanze antimicrobiche (batteriocine)( 23 , 24 ).

Inoltre le specie simbionti favoriscono il rilascio, da parte delle cellule mucipare, di muco e di proteine antimicrobiche (AMP). Anche le cellule di paneth, rilasciano batteriocine , utili a ridurre la carica batterica patogena.

Terzo, elaborare nutrienti e moltissimi altri composti, rendendoli maggiormente assorbibile da parte dell'epitelio ( 25 ).


Una parte dell'energia è rappresentata dagli acidi grassi a catena corta che il microbiota intestinale è in grado di produrre .





Barriera biochimica

Le molecole biochimiche con proprietà antimicrobiche esistono nel muco così come nel lume intestinale, e includono acidi biliari e AMP (proteine anti microbiche)( 27 , 28 ) <