Nascimben Andrea
Ho deciso di scrivere questo (lungo) post per chiarire alcuni (complessi) aspetti inerenti il metabolsimo del Triptofano, un amminoacido molto spesso tirato in ballo per le sue qualità ma aimè il piu delle volte con un analisi davvero semplicistica e fuorviante:
"mangiate la pasta alla sera perchè contenedo il Triptofano vi concilia il sonno"
Vediamo di entare un pò più nella conoscenza.
E’’ utile sapere che circa il 95% del triptofano che entra nel nostro intestino, viene metabolizzato attraverso la via della chinurenina. Questa via è cruciale per la degradazione del triptofano e la produzione di vari metaboliti importanti, tra cui l'acido chinurenico, l'acido chinolinico e la Chinurenina.
La via della chinurenina inizia con l'azione degli enzimi triptofano 2,3-diossigenasi (TDO) o indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO), che catalizzano la conversione del triptofano in N-formil-chinurenina. Questo processo è fondamentale per il mantenimento dell'omeostasi del triptofano e per la regolazione delle risposte immunitarie, dato che alcuni dei prodotti della via della chinurenina hanno effetti immunomodulatori.
Ecco una panoramica del percorso:
Triptofano viene metabolizzato in N-formil chinurenina (catalizzata da TDO o IDO)
N-formil-chinurenina viene trasformato in Chinurenina (mediante formamidasi)
Chinurenina può essere ulteriormente convertita in diversi metaboliti come:
Acido chinurenico (KAT ; chinurenina aminotransferasi): Questo enzima catalizza la conversione della chinurenina in acido chinurenico.
3-idrossi-chinurenina (KMO; chinurenina monoossigenasi): Questo enzima catalizza la conversione della chinurenina in 3-idrossi-chinurenina, che può poi essere ulteriormente convertita in acido chinolinico (PROinfiammatorio)
Questi metaboliti giocano ruoli significativi in vari processi biologici, inclusa la sintesi della niacina (vitamina B3) e la modulazione del sistema immunitario e nervoso centrale.
L'ingresso del triptofano nella via della chinurenina non è limitato solo alle cellule del sistema immunitario, ma anche in altre tipologie cellulari come Cellule epatiche, Cellule del sistema nervoso centrale (neuroni ma anche cellule dell’immunità), Cellule intestinali.
LE DOMANDE CHE CI DOVREMMO PORRE DOVREBBERO ESSERE:
Quale via metabolica sceglieranno le mie cellule una volta sintetizzata la chinurenina ?
la via antinfiammatoria o quella pro infiammatoria ?
e sulla base di quali stimoli le varie tipologie cellulari sceglieranno tali percorsi?
Quali saranno i “climi ambientali” ( i fenotipi) che le favoriranno ?
La determinazione di quanta chinurenina verrà convertita in acido chinolinico (pro infiammatorio) o diversamente in acido chinurenico (neuroprotettivo) dipende da alcuni fattori.
Sicuramente dalla disponibilità di substrati (triptofano) e cofattori (vitamina B), ma soprattutto il CLIMA AMBIENTALE che si trova nel nostro organismo.
Cerchiamo di capirci qualcosa in più
Condizioni Fisiologiche e Patologiche:
Stato infiammatorio: Durante l'infiammazione, i livelli di citochine pro-infiammatorie (come l'interferone-gamma) possono aumentare l'attività degli enzimi IDO, aumentando la produzione di chinurenina e alterando l'equilibrio tra acido chinurenico (antinfiammatorio) e acido chinolinico (neuroinfiammatorio).
Stress ossidativo: Lo stress ossidativo può influenzare l'attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo della chinurenina, potenziando la produzione di acido chinolinico. Ecco perchè è fondamamntale alimantarsi in modo corretto, limitando cibi proinfiammatori e ad alto indice glicemico (prodotti da forno) e tenere contenuta lo stato ossidativo con l'assunzione di antiossidanti
Regolazione Ormonale: Gli ormoni dello stress come i glucocorticoidi possono aumentare l'espressione di TDO nel fegato, influenzando il flusso di triptofano nella via della chinurenina e, di conseguenza, la produzione dei suoi metaboliti. Attenzione che quando parliamo di fonti "stressogene" non ci riferiamo solo all'emotività e alle condizioni di vita , ma anche alla funzionalità intestinale (un macroambito neuro-Immuno-Endocrino e Microbiotico in grado di influenzare un infinità di meccanismo biologici, ivi compreso il sistema nervoso centrale)
In sintesi, il bilanciamento tra la produzione di acido chinurenico e acido chinolinico è il risultato di una complessa interazione tra l'attività enzimatica, la stimolazione ormonale, lo stato infiammatorio, lo stress ossidativo, la disponibilità di substrati (cofattori) e solo marginalmente da variabili genetiche. Questi fattori combinati determinano l'equilibrio finale e l'effetto fisiologico (o patologico) dei metaboliti della Chinurenina.
Vediamo qualche ulteriore dettaglio
L'acido chinolinico è noto per la sua capacità di attivare i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), che sono anche gli stessi che vengono utilizzati dal glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello (con importanti implicazioni per la neuroinfiammazione e la neurotossicità).
Questo significa che può legarsi a questi recettori e attivarli.
L'acido chinolinico è prodotto in maggiori quantità durante condizioni di stress infiammatorio e può contribuire alla patogenesi di diverse malattie neurodegenerative, come la sclerosi multipla, la malattia di Alzheimer e altre condizioni di alterazione neurologica-
La produzione di acido chinolinico può essere stimolata da citochine proinfiammatorie, come l'interferone-gamma, IL-1, IL-6, che aumentano l'espressione di indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) favorendo il metabolismo del triptofano attraverso la via della chinurenina.
L'eccessiva attivazione dei recettori NMDA da parte dell'acido chinolinico può portare a un ingresso eccessivo di ioni calcio (Ca2+) nelle cellule neuronali e causare danni neuronali e morte cellulare, un fenomeno noto come eccitotossicità.
Non a caso, l'aumento dei livelli di acido chinolinico e la conseguente attivazione dei recettori NMDA sono associati a varie malattie neurodegenerative.
QUALE POTREBBE ESSERE IL RAZIONALE DI TUTTE QUESTE CASCATE ENZIMATICHE ?
Il meccanismo biologico potrebbe essere il seguente :
una condizione infiammatoria sistemica favorisce la sovraespressione di citochine pro infiammatorie, le quali stimolano le cellule immunitarie ad attivare la via della chinurenina quale risposta antinfiammatoria e immunosoppressiva in una prima fase,
il protrarsi, però, di un fenotipo pro infiammatorio cronico, induce il sistema a proseguire oltre la sintesi di chinurenina, dirottando questo metabolita verso la sintesi di acido chinolinico (pro infiammatorio a livello del Sistema Nervoso Centrale )
Il "clima" proinfiammatorio, infatti, favorisce la sovraespressione dei recettori NMDA e la sintesi di glutammato, i quali unitamente all’Acido chinolinico, implementeranno la neuroinfiammazione.
Vediamo in modo più schematico il decorso degli eventi appena descritti.
Condizione Infiammatoria Sistemica : In presenza di infiammazione sistemica (ovvero "condizione di pericolo"), l’organismo aumenta la produzione di citochine proinfiammatorie come l'interferone-gamma, l'interleuchina-1 beta (IL-1β) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α).
Attivazione della Via della Chinurenina: Le citochine proinfiammatorie stimolano le cellule immunitarie, come i macrofagi e le cellule dendritiche, ad esprimere indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO). Questo enzima catalizza la conversione del triptofano in N-formil-chinurenina, iniziando la via della chinurenina.
Prosecuzione Oltre la Sintesi di Chinurenina: La persistenza di un fenotipo pro infiammatorio stimola la via della chinurenina verso la produzione di metaboliti come l'acido chinolinico (l'enzima chinurenina monoossigenasi (KMO) catalizza la conversione della chinurenina in 3-idrossi chinurenina, in acido chinolinico)
Produzione di Acido Chinolinico e Neuroinfiammazione: L'attivazione prolungata dei recettori NMDA da parte dell'acido chinolinico e del glutammato porta a un aumento dell'ingresso di ioni calcio (Ca2+) nei neuroni, causando stress ossidativo e morte cellulare (eccitotossicità).
Ciclo di Feedback Proinfiammatorio: La neuro infiammazione cronica può ulteriormente stimolare la produzione di citochine proinfiammatorie, creando un ciclo di feedback positivo che perpetua la produzione di acido chinolinico e la neuroinfiammazione.
Un Excursus patologico dell'emicrania che potremmo sintetizzare nel seguente modo:
Le cellule del microglia e i neuroni del S.N.C. sono indotte ad attivare la via dell'acido chinolinico poichè sono maturate condizioni affinché ciò possa avvenire, ovvero un sostanziale clima di "emergenza" , una condizione che impone al sistema biologico un incremento della permeabilità della barriera ematoencefalica quale risultato della risposta infiammatoria , ma diviene al tempo stesso un ulteriore meccanismo proinfiammatorio , consentendo l’ingresso all’interno del Sistema Nervoso centrale composti antigenici…
1-Infiammazione Sistemica e Barriera Ematoencefalica:
L'infiammazione sistemica, spesso derivante da condizioni infiammatorie croniche del tratto gastrointestinale (come nel caso della permeabilità intestinale aumentata), può causare un aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica.
La barriera ematoencefalica (BEE) normalmente protegge il cervello dagli agenti patogeni e dalle tossine circolanti. Tuttavia, l'infiammazione sistemica può comprometterne l'integrità, permettendo l'ingresso di antigeni e molecole infiammatorie nel SNC.
2-Attivazione della Microglia e dei Neuroni:
Una volta che antigeni e molecole infiammatorie attraversano la BEE, possono attivare la microglia, le cellule immunitarie residenti nel SNC. La microglia attivata inizia a produrre citochine proinfiammatorie, come IL-1β, TNF-α e interferone-gamma.
Queste citochine stimolano ulteriormente la produzione di enzimi come IDO e KMO nelle cellule della microglia e nei neuroni, avviando la via della chinurenina e portando alla produzione di acido chinolinico.
3-Produzione di Acido Chinolinico:
L'acido chinolinico è prodotto dalla conversione della 3-idrossichinurenina attraverso la via della chinurenina. È un potente agonista dei recettori NMDA, che può causare eccitotossicità e danno neuronale.
La produzione di acido chinolinico è spesso accompagnata da un aumento dei livelli di glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio, che contribuisce ulteriormente alla neuroinfiammazione e all'eccitotossicità.
4-Ciclo di Feedback Proinfiammatorio:
La neuroinfiammazione perpetua ulteriormente la disfunzione della BEE, creando un ciclo di feedback positivo. L'aumento della permeabilità della BEE permette un continuo ingresso di antigeni e molecole infiammatorie nel SNC, mantenendo lo stato infiammatorio.
Questo ciclo può essere alimentato da condizioni sistemiche croniche, come malattie infiammatorie intestinali, che causano una permeabilità intestinale aumentata ("leaky gut") e un rilascio costante di molecole infiammatorie nel circolo sanguigno.
5-Emergenza e Risposta del SNC:
Il SNC percepisce questo stato come un'emergenza, rispondendo con un'ulteriore attivazione delle cellule immunitarie e un aumento della produzione di citochine proinfiammatorie.
La risposta neuroinfiammatoria è un tentativo di contenere e rispondere alla "invasione" di antigeni e molecole infiammatorie, ma può portare a danni neuronali se la condizione persiste.
In conclusione, l'aumento della via dell'acido chinolinico e conseguente Neuroinfiammazione è spesso una risposta a un'infiammazione sistemica cronica che compromette la barriera ematoencefalica. Questo crea un ciclo di feedback infiammatorio che perpetua il danno neuronale e l'infiammazione nel SNC
Un passaggio che non dovrebbe mai essere sottovaluato è che una condizione che favorisce ed implementa l’infiammazione sistemica è l'aumento della permeabilità della barriera intestinale, una componente che deve necessariamete ssere oggetto di attenzione (nutrizionale...)
Quando qualcuno vi dice che per dormire meglio bisognerebbe mangiare la pasta perchè contiene Triptofano, suggeritegli di darsi una lettura a questo post perchè potrebbe prender coscienza della complessità del metabolismo di questo amminoacido.
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