Una semplice lunga riflessione scientifica
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Partendo da un approfondimento di letteratura che ho voluto fare per poter avere un quadro più esaustivo in merito alla farmacodinamica di un principio attivo somministrato ad una paziente con artrite psoriasica, per l’ennesima volta traggo una conclusione:
si conferma la grande complessità del SISTEMA BIOLOGICO.
Il PRINCIPIO ATTIVO CHE QUESTA VOLTA DESTA LA MIA ATTENZIONE Il Tofacitinib, un inibitore dell'enzima janus chinasi 1 e 3 (JAK 1 e JAK 3) degli enzimi trasduttori del segnale proveniente dall’esterno della cellula.
Il farmaco interviene su una presunta via proinfiammatoria e pertanto utilizzato in alcune malattie autoimmuni . Nell’artrite psoriasica è ancora in fase di studio (negli USA vietato per questa malattia) e dunque prescritto nei casi più gravi di malattia o che dimostrano maggiore refrattarietà ad altri farmaci.
Nella fattispecie parliamo di una paziente con una forma aggressiva di artrite da oltre 20 anni, una donna che seguo da sole 6 settimane e che ho rivisto qualche giorno fa al controllo. Wilma, la paziente sottoposta al farmaco, è una donna seria e determinata e per me significa poter contare su una terapeuta formidabile.
Siamo solo agli esordi del nostro percorso di cura, dunque prematuro per tirare le somme ma i presupposti che abbiamo raggiunto, in questo breve lasso di tempo, semplicemente entusiasmanti …ve ne parlerò tra qualche mese, quando speriamo si creeranno tutte le condizioni per la de-escalation del potente farmaco…..
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Oggi però vorrei utilizzare quanto emerso in questi ultimi approfondimenti di letteratura per fornirvi qualche esempio di cosa intendo quando parlo di COMPLESSITA’ del sistema, in questo caso del “sottosistema” IMMUNITARIO, e perché ritengo sia necessario rifuggire da logiche
riduzionistico-approssimative, quando si tratta di biologia e malattia.
Alcuni dei quesiti più comuni:.
le uova sono buone o cattive ?
la glutatione fa bene o fa male ?
la vitamina D fa bene o fa male ?
la vitamina c va bene o non serve ?
un farmaco fa bene o fa male ?
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E PER entrare nel vivo del Post:
l'Interleuchina 17 è cattiva o buona ?
e il Treg è giusto o sbagliato ?
e il TGF beta (è un fattore di crescita/ citochina ) è pro o anti infiammatorio?
E potrei continuare a lungo con queste fuorvianti e semplicistiche catalogazioni del BUONO o CATTIVO del tutto BIANCO o tutto NERO.
Inizio il post rispondendo subito a questa lunga serie quesiti con un’unica formula:
LA BIOLOGIA NON FUNZIONA SULLA BASE DEGLI ESTREMI , del TUTTO NERO O TUTTO BIANCO MA SULLA BASE DELLE INFINITE SFUMATURE DI GRIGIO….
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Il punto è fondamentalmente UNO:
di come funzioni il sistema immunitario si sa ben poco e di come sviluppi le mutevoli attività biochimiche di questa (e di moltissime altre) via di segnalazione è cosa poco chiara.
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Ciò che si sà è che il farmaco ha una sua efficacia nel fermare la cascata pro infiammatoria ma solo SOMMARIAMENTE si conosce il percorso biochimico utilizzato;
per adesso sappiamo che lavora sul percorso che trasmette informazioni extracellulari verso il nucleo cellulare (influenzando la trascrizione del DNA).
Gli attori che entrano in gioco, ancora una volta, sono moltissimi, con un lavoro che si sviluppa all’interno di una logica di NETWORK non ridimensionabile ad un mero aspetto meccanicistico con un unico evento di causa-effetto.
I rapporti che tessono i numerosissimi attori molecolari sono molteplici e soprattutto dimostrano di essere profondamente MUTEVOLI, soggetti agli STIMOLI ambientali (il famoso FATTORE AMBIENTALE che spesso cito…)
La parte qui sotto, scritta in piccolo è l'approfondimento mancante al post pubblicato sulla Pagina Facebook di Nascimben Andrea
Solo un esempio di complessità del sistema (immunitario)
Ci sono quattro proteine JAK: JAK1 , JAK2 , JAK3, TYK2 (4 chinasi , trasduttori del segnale) e sette proteine STAT: STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5A , STAT5B e STAT6 (tutti fattori di trascrizione )
I singoli membri STAT governano le quattro principali risposte effettrici:
STAT1 e STAT4 sono responsabili della risposta antivirale di tipo 1 (Th1), STAT6 è responsabile della risposta antielmintica di tipo 2 (Th2) e STAT3 è responsabile della risposta antibatterica/fungina di tipo 3 (Th17). Al contrario, STAT5 svolge un ruolo essenziale nella differenziazione delle cellule T regolatorie anti-infiammatorie (Treg) (QUALE E’ IL BUONO E IL CATTIVO ? COSA REPRIMERE ?)
I percorso JAK-STAT sono presenti in qualsiasi tipologia cellulare ma pare svolgono la loro maggiore attività nelle cellule immunitarie.
Molti JAK sono associati ai recettori delle citochine, i quali attivano i fattori STAT a loro volta in grado di migrare nel nucleo e trascrivere le info di geni inibitori dell'apoptosi cellulare e/o attivare geni che sintetizzano citochine proinfiammatorie.
Per esempio STAT4 è in grado di attivare le cellule NK (cellule natural killer) e STAT5 può guidare la formazione di globuli bianchi nelle cellule del midollo osseo. La IL-4, attiva a sua volta la risposta JAK-STAT 6 promuovendo la proliferazione dei linfociti B e per complicare il quadro, i percorsi JAK-STAT possono intercalarsi in molti altri percorsi chinasici ….
E’ stato scoperto che IL-6 induce la produzione di IL-17 MENTRE la presenza di TGF beta mitica la forza proinfiammatoria del linfocita Th 17, il tutto all’interno della perfetta logica del PESO e CONTRAPPESO.
Sebbene IL-17 sia stato scoperto già nel 1995 e la IL-23 nel 2000, abbiamo ancora molto da conoscere su cosa significhi per una cellula Th produrre IL-17, per esempio molte evidenze seppur su modello animale, ci suggeriscono che vi sono diverse tipologie di Th17 con differenti funzioni e a volte in netta antitesi, e aggiungere altre note di complessità
sappiamo solo di recente che STAT3 e STAT5 competono per regolare la produzione di IL-17. Le cellule Th17 sono anch’esse parte della complessità del sistema poichè sembrano particolarmente instabili, trasformandosi facilmente in cellule Th1.
A produrre le citochine Interleuchina 17 (IL-17) sono numerose cellule del sistema immunitario, ma con isoforme differenti a seconda del sito in cui si sviluppano e dalle circostanze dell'induzione. Ad esempio in ambienti con alti livelli di TGF-β, potrebbero essere generate popolazioni di cellule immunitarie che esprimono IL-17, e contemporaneamente anche Interleuchina 10 ( IL-10), una sorta di perfetto contraltare per non generare eccessi infiammatori e al tempo stesso non spegnere completamente l’attività di eliminazione dell’antigene.
Dobbiamo altresì considerare che è possibile generare cellule Th17 con poco o nessun TGF-β (b). Pertanto, una spiegazione alternativa è che l'azione principale del TGF-β è quella di inibire IL-2, riducendo lo stimolo sulle Th17. (Da notare che le cellule Th17 generate con poco o nessun TGF-β sono fenotipicamente e funzionalmente distinte dalle cellule Th17 convenzionali in termini di fattori di trascrizione che esprimono e citochine che producono)
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CONCLUSIONE
Ecco perchè quando sento dire che le citochine IL-17 sono cattive e quelle Treg le BUONE o come coloro che sostengono che l’infiammazione va repressa, sempre e comunque
o ancora sostenere che i linfociti Th17 e Th1 vanno inibiti mentre la tipologia linfocitaria Th2 puntualmente favorita (magari abusando della vitamina D …..)
Purtroppo è il solito (fallace) ragionamernto del tutto bianco e tutto nero, o sei con me o contro di me,
un modello riduzionistico assolutamente inapplicabile alla biologia e che reputo sia il peccato originale di coloro che vorrebbe sempre circoscrivere dettagliatamente qulasiai evento, inasellarlo , ridurlo ai minimi termini.
Un ragionamento delle catalogazioni semplicistiche che rischia di sfociare immancabilmente, nell’ ennesima prescrizione, magari non farmaco”logica”, ma a base di INTEGRATORI (tanti integratori..).
.Un'ampia gamma di prodotti e prodottini per tutti gli usi e per tutte le eventualità
da quelli realizzati per una fantomatica “pulizia” (dell’intestino), a quelli che lo “normalizzerebbero” a quelli che lo “ripopolerebbero” per arrivare a quelli studiati per “sfiammarlo” ..
per non parlare delle batterie infinite di Omeopatici prescritti il più delle volte in overlap (meglio abbondare che deficere), ma con poca o nessuna attenzione al potente effetto pleiotropico di tali sostanze …
E nell’ampio panorama dell'INTEGRAZIONE, trovano spazio le famose CITOCHINE in SCATOLA che secondo la réclame servirebbero ad inibire cattivissima IL-2 , o a bloccare la super cattiva IL-6 , altri ancora rifornirebbero al precario sistema immune la rarissima Interleuchina 10 (IL-10) (ufficialmente, ma non universalmente, riconosciuta come antinfiammatoria …. )
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MA nessuno parla della bassa biodisponibilità di queste sostanze, e del numero quantitativamente esiguo ….
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E in tutto questo affannoso susseguirsi di PRESCRIZIONI ci si dimentica che il sistema è
DUTTILE, plastico, soggetto a MULTIFATTORIALITA’, sottoposto a continue INDUZIONI AMBIENTALI (come mi nutro, lo stile di vita, la sedentarietà, lo stress psico emotivo etc..) in cui una citochina ufficialmente pro infiammatoria può divenire fortemente anti infiammatoria e viceversa.
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Stessa paradigma quando si prescrivono le gettonatissime DAO, pubblicizzate come enzimi in grado di degradare in modo significativo la famigerata ISTAMINA,
ma omettendo di dire che una robusta letteratura ha dimostrato la bassissima biodisponibilità e l’inconsistenza nelle quantità di questi enzimi presenti nelle formulazioni commerciali
(Non sarebbe più utile ragionare su COME e PERCHE’ rimangano all’interno del sistema biologico così grandi quantità di istamina ?).
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Stesso modello lo troviamo applicato ai gettonatissimi PROBIOTICI, in cui si fa passare il messaggio che basta PRENDERE il perfetto e (sponsorizzato) Probiotico ("ovviamente deve essere di alta qualità…” ) per poter RI-ordinare un intero sistema enterico in profondo DISequilibrio ( leggi DISbiosi),
sorvolando sul fatto che solo una esigua minoranza di quei batteri simbiotici riusciranno ad attecchire nella mucosa per generare unità formanti colonie, (UFC)
la stragrande maggioranza di questi finirà irreparabilmente nel water e nel caso in cui l'integrazione fosse applicata a pazienti cronicamente stitici (costipazione intestinale), il rischio di avversità diviene evento tutt'altro che raro ...
(forse ci si dovrebbe chiedere come si relazioneranno questi batteri-probiotici con gli altri coinquilini se il non vi è la basilare funzione fisiologica della PERISTALSI ? )
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Purtroppo ci si dimentica troppo spesso la PRIMA REGOLA che dovrebbe essere applicata in caso di irregolarità dell'alvo;
il RECUPERO della PERISTALSI, perchè non si può pensare di correggere un terreno biologico semplicemente INTEGRANDO
(Forse dovremmo iniziare a domandarci quale sia la PRIMA CAUSA che favorisce la blasonata SIBO ? …. altro che protocolli di Probiotici …..)
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E giusto per fornire un primo ordine di grandezza ;
un integratore probiotico tra i più generosi potrebbe apportare da 1 a 50 miliardi di batteri a capsula, e se ipotizzassimo un prodotto di alta qualità potremmo parlare di una capacità di attecchimento nell’ordine del 10% (UFC effettive)
Dunque potremmo postulare una inoculazione effettiva compresa tra i 100 milioni e i 5 miliardi di batteri PECCATO che i soli batteri della specie Roseburia Intestinalis sono compresi tra i 10 e i 50 mila miliardi (contro 5 miliardi), ovvero 1000 volte di più.
in altre parole, se vogliamo rimodulare i rapporti tra famiglie, generi e specie batteriche dobbiamo NECESSARIAMENTE adoperarci affinchè vi siano le condizioni di sviluppo endogeno, ovvero i “buoni” dobbiamo "COSTRUIRCELI” partendo dai substrati nutrizionali e non INTEGRANDO.
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Anche qui, forse ci si dovrebbe domandare quali siano i substrati di cui hanno geneticamente bisogno i batteri simbiotici affinché possano moltiplicarsi e fare nicchia ?
Carboidrati vuoti ?
proteine animali (puntualmente mal conservate) ?
o forse PREbiotici, polifenoli e acidi grassi polinsaturi ?
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E ancora:
Di quale intestino stiamo parlando ? lo studio che valida e sponsorizza i probiotici che tipologia di pazienti ha arruolato? soggetti che sono in stipsi cronica da 10, 20 o 30 anni oppure valuta alvo costipato da pochi mesi ?
Gli studi prendono in considerazione i pazienti che provengono dalle (irrazionali) diete low FODMAP in cui il microbiota è stato completamente disastrato o considerano una alimentazione di media qualità ?
Prendono in considerazione pazienti che provengono da forzature nutrizionali come la cosiddetta "PALEODIETA" che inevitabilmente selezione specie batteriche che fanno patologica attività fermentativa delle proteine (e a corredo la significativa quantità di ammine biogene ) oppure si valuta una moderata dieta mediterranea ?
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Se vogliamo rimettere in ordine un SISTEMA ENTERICO, profondamente “disorganizzato” ( sul piano Neuro-Immuno-Endocrino-epiteliale e Microbico) da modelli nutrizionali palesemente innaturali, dobbiamo semplicemente fornire i SUBSTRATI nutrizionali che mancano al microbiota e solo DOPO predisporre l’INTEGRAZIONE.
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Prima si costruisce la TORTA e poi ci si appone la CILIEGINA, capovolgere quest’ordine di intervento non produrrà altro che un grande PASTICCIO….
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Un caro SALUTO di SALUTE
ai sempre più numerosi INTERlocutori della Pagina