Nascimben Andrea
Lo stesso Warburg, a metà degli anni ‘50 sostenne che la glicolisi aerobia potesse rappresentare un essenziale meccanismo eziologico delle neoplasie. Un numero crescente di lavori e di ricerche indipendenti hanno focalizzato l’attenzione su questo fenomeno e sugli insiemi dei cambiamenti metabolici che insorgono nelle cellule neoplastiche.
Nonostante i fattori genetici di molecole segnale, quali fattori di crescita, citochine ed altri composti, il processo neoplastico è caratterizzato da un’ampia alterazione del proprio metabolismo energetico, un fenomeno che non può prescindere da meccanismi fenotipici, cioè di adattamento all’ambiente.
Quando si parla di epigenetica, si parla di ambiente circostante, vale a dire di come ci poniamo in relazione con esso. Cosa decidiamo di ingerire come cibo, l’acqua, l'aria che respiriamo ( e tutte le sostanze mutagene-cancerogene in essa contenute) come decidiamo di condurre la parte motoria nel corso della nostra vita (componente legata in maniera indissolubile all'evoluzione della specie e dunque irrinunciabile), quanto possa essere elevata la quantità di specie radicaliche endogene ( radicali liberi da noi prodotti) e i relativi enzimi antiossidanti.
Anche la ridotta ossigenazione delle cellule (ipossia) sposta l'asse metabolico verso un percorso sempre più marcatamente glicolitico (consumo di glucosio) e la sintesi di molti fattori di crescita dell'endotelio ( nuovi vasi) è funzionale proprio a compensare questo deficit
L’effetto Warburg è messo in relazione con la minore ossigenazione locale, ma anche con l'elevata disponibilità energetica costante sotto forma di glucosio ematico.
È noto da più di 40 anni che le cellule neoplastiche crescono, si rinnovano e proliferano in modo nettamente migliore in un ambiente ipossico.
E' stato dimostrato che, una bassa pressione di ossigeno è strettamente associata al mantenimento dello stato indifferenziato nelle cellule embrionali umane ( quella fase in cui la cellula neonata, non sa ancora cosa deve fare, ma che grazie alla differenzazione diventerà cellula specifica; epiteliale, epatica, vascolare, connettivale, con specifici compiti da eseguire)
Un'altra conferma del significato fisiopatologico della ridotta presenza di ossigeno è rappresentata dal fatto che i tessuti dell’organismo sono normalmente esposti ad una pressione di ossigeno di circa 20 mmHg, mentre nel tessuto neoplastico si nota una forte riduzione, variabile con le dimensioni della lesione, mediamente attorno a 5 mmHg.
Recentemente, è stato evidenziato che il trattamento con potenti ed efficaci inibitori dell’angiogenesi potenzia il processo di metastatizzazione.
Metabolismo e differenziazione
Nei tumori, viene a mostrarsi non solo una marcata azione glicolitica, ma anche una sotto regolazione di tutti gli enzimi connessi con il ciclo degli acidi tricarbossilici (il ciclo di Krebs), e il metabolismo degli acidi grassi, un assetto metabolico, come ho evidenziato, tipico dello stato indifferenziato.
È interessante notare come anche cellule in rapida crescita, quali i linfociti T nel corso dell’espansione clonale, sono marcatamente glicolitici e presentano l’Effetto Warburg. Dopo tutto, l’importanza della glicolisi durante rapidi cicli di divisione cellulare indifferenziata è documentata da molti anni.
Un particolare assetto metabolico anaerobiotico o semplicemente ossigeno-indipendente, è tipico del cancro in quanto una caratteristica tipica dello stato indifferenziato e delle cellule in rapida crescita , mentre la differenziazione cellullare ed il perfezionarsi di uno stato altamente ordinato richiede un’efficiente fosforilazione ossidativa.
Infatti è noto che le cellule neoplastiche sono associate ad un marcato stato indifferenziato
Sebbene negli ultimi 60 anni la biologia cellulare abbia dato parecchia enfasi agli aspetti genetici che governano la cancerogenesi, è tuttavia stato chiaramente evidenziato che il livello di regolazione di espressione di numerosi geni attraverso meccanismi epigenetici, quali la modulazione dell’acetilazione degli istoni, la metilazione della citosina, nonché le demetilasi e le deacetilasi, sono in grado di precedere lo stesso evento del danno genomico.
E' interessante notare come anche uno dei più noti agenti differenzianti, l’acido retinoico ed in generale i retinoidi, svolgano la loro attività modulando il metabolismo con un netto aumento della fosforilazione ossidativa. Dati recentemente evidenziati da Xun (2012) e Saumet (2012) sottolineano ancora una volta la stretta relazione tra differenziazione e respirazione cellulare.
Ipotizziamo l'Eziologia del cancro
Si potrebbe in estrema sintesi ipotizzare che una condizione di mantenuta iperglicemia accompagnata a protratta ipossia cellulare, e al danno genomico, favorisca una condizione di stato indifferenziato delle cellule tumorali,una condizione utile a consumare un quantitativo piu alto possibile di glucosio con bassa resa metabolica (glicolisi pura con ridotta fosforilazione ossidativa).
Le lesioni del DNA, affinchè si sviluppi l'alterazione neoplastica, sono infatti funzionali a inibire i geni oncoprotettori e facilitare gli proto-oncogeni.
Le mutazioni puntiformi che fisiologicamente avvengono e costituiscono uno dei meccanismi evolutivi della specie, ora sono indotti o generati (rapidamente in una sola generazione ) da sostanze chimiche mutagene/cancerogeniche (composti chimici e specie radicaliche).
Appare evidente, che la sola presenza di "destabilizzatori" chimici del DNA, potrebbero non essere sufficienti per innescare la cancerogenesi, così come la sola iperglicemia potrebbe non essere in grado di generare il tumore (semplice infiammazione cronica e lipogenesi).
Quello che si può verosimilmente affermare che un metabolismo anaerobico (glicolisi) , ovvero che trasforma i nutrienti in energia chimica, è tipico dello stato indifferenziato e delle cellule in rapida divisione (proliferazione), tipiche del tumore
E la prevenzione quando ?
Molti esperti (OMS), concordano sul fatto che si potrebbe prevenire almeno il 75% di tutti i tumori nell'uomo se si potessero anticipare le cause : alimentazione ipercalorica, eccesso di zuccheri, ridotta attività fisica.
La cosa che allibisce (e preoccupa) , è che questa prevenzione del cancro potrebbe comportare una spesa irrisoria, legata quasi esclusivamente alla comunicazione capillare alla popolazione, ma purtroppo , fino ad oggi si è preferito nascondersi dietro alla pretestuosa motivazione che suona più o meno in questo modo: " non si sa che cosa sia precisamente il cancro ,o la causa primaria del cancro, e pertanto non si può impedire qualcosa che non si conosce ", dunque continuiamo ad inseguire “inibendo”….
Oggi nessuno può dire che non si sa cosa sia il cancro, e quale sia la sua causa primaria. Al contrario, non esiste altra malattia la cui causa primaria è meglio conosciuta, non vi sono più scuse per non fare di più a proposito della prevenzione.
Questa prevenzione del cancro si farà, non vi è dubbio, in quanto l'uomo vuole sopravvivere. Ma fino a quando questa prevenzione sarà evitata, dipende da quanto tempo i profeti del negazionismo (presenti nel mondo accademico e della ricerca) riusciranno ad evitare l'applicazione delle conoscenze scientifiche nel campo dei tumori.
Nel frattempo, milioni di uomini dovranno continuare a morire di cancro.
Nascimben Andrea